RADSUBSTANCE

САРМс (SARMs): Селективные модуляторы андрогенных рецепторов

SARMs (Selective androgen receptor modulators) — cелективные модуляторы андрогенных рецепторов (САРМс, САРМ) представляющие собой анаболические соединения, которые связываются с рецепторами андрогенов. Ранее данные препараты изучались как потенциальные средства для лечения рака, остеопороза, сексуальной дисфункции, рассеянного склероза, болезни Альцгеймера и мышечной атрофии. Последнее время SARMs в большей степени рассматриваются в качестве компонентов препаратов, предназначенных для любителей спорта. Было обнаружено, что SARMs снижают уровень эндогенного тестостерона, влияют на концентрацию холестерина и изменяют функцию печени. В обзоре рассмотрены наиболее интересные представители SARMs – Ligandrol (Лигандрол), Radarine (Радарин), Cardarine (Кардарин), Andarine (Андарин), Ostarine (Остарин), YK-11 (Myostine, Миостин) и S-23 (Mastorin, Масторин).

Разработанные в конце 1990-ых годов селективные модуляторы андрогенных рецепторов (САРМс, SARMs) – вещества, выборочно воздействующие на андрогенный рецептор (AR), благодаря чему они повышают производительность и стимулируют анаболизм (то есть, увеличивают мышечную массу и силу), а также способствуют восстановлению после физических упражнений [1]. Истощение скелетных мышц – частая клиническая проблема, с которой сталкиваются пациенты с хроническими заболеваниями. Повышенные уровни воспалительных маркеров играют роль в дисбалансе между синтезом и разрушением мышечного белка.

Андрогены представляют собой стероидные мужские половые гормоны, вырабатываемые половыми железами, а также корой надпочечников. Такие соединения отвечают за развитие вторичных и третичных мужских половых признаков: рост волос на теле, огрубление голоса, увеличение мышечной массы (анаболическое действие), выносливости и т. д. К андрогенам относятся: тестостерон, 3α-андростандиол, андростендиол, андростерон, 5α-дигидротестостерон, дегидроэпиандростерон и 5α-андростандион. Мишенью для андрогенов является андрогенный рецептор.

Андрогенный рецептор (AR) является членом большого семейства ядерных рецепторов. Это семейство включает рецепторы, которые связывают эстроген, прогестерон, глюкокортикоид, минералокортикоид и андроген. AR наиболее распространены в скелетных, сердечных и гладких мышцах, тканях костей, простате, сальных железах, семенных пузырьках, мужские и женские гениталиях, печени, коже и мозге. Структура AR состоит из N-концевого, ДНК-связывающего лиганд-связывающего доменов, который активируется тестостероном и его мощным метаболитом дигидротестостероном  посредством действия 5α-редуктазы. Кроме того, с AR связывается широкий спектр эндогенных и экзогенных гормонов, факторов роста и пептидов.

Для активации AR лиганд проникает сквозь клеточную мембрану и связывается с доступным рецептором, расположенным в цитоплазме. Эффективность лиганда, например, SARMs, в процессе активации определяется его сродством к рецептору и способностью заменять соответствующий эндогенный гормон, к примеру, тестостерон. AR в неактивном состоянии связан с белками теплового шока (HSP, включая HSP40, 60, 70 и 90), и при активации данные белки HSP участвуют в процессе формирования пространственной структуры рецептора. Затем HSP в присутствии лиганда отделяются от AR, так что образуется комплекс AR-лиганд, который перемещается в ядро, где связывается с элементом ответа андрогена (ARE), регулирующим экспрессию гена. Следуя концепции тканеспецифической активации АR и для предупреждения нежелательных побочных эффектов, родилась идея селективных активаторов АR – SARM.

Термин «модулятор» введен в название сведений группы SARM благодаря их способности по-разному действовать в различных тканях организма: от полных агонистов в одних, до частичных агонистов или полных антагонистов – в других. Биологический ответ может варьироваться в зависимости от пола, возраста и гормонального статуса, при этом известно, что некоторые типы SARM имеют соотношение анаболической к андрогенной активности 20:1, тогда как для тестостерона такая пропорция составляет 1:1. Однако, из-за разнообразия молекул-регуляторов, которые участвуют в пути передачи андрогензависимых сигналов и вызывают андрогенные и анаболические реакции, механизмы действия SARM все еще не ясны.

Хотя тестостерон и его аналоги уже давно применяется для лечения мышечной атрофии, нежелательные побочные эффекты – гипертрофии простаты у мужчин, а также вирилизации (маскулинизация) у женщин – вызывают обеспокоенность. SARMs продемонстрировали аналогичные тестостерону результаты по увеличению нежировой массы тела с меньшими побочными эффектами на андрогензависимые ткани.

К людям, которые принимают или рассматривают возможность приема препаратов, содержащих SARM, без медицинских показаний, относятся поклонники фитнеса, бодибилдеры и лица, выполняющие тяжелую физическую работу. В 2008 году Всемирное антидопинговое агентство (ВАДА) запретило использование SARMs в спорте [2, 3]. В 2017 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) опубликовало сообщение о том, что SARMs добавляются в препараты для бодибилдинга, и что такие соединения повышают риск сердечного приступа, инсульта и повреждения печени [4]. В ответ на это предупреждение FDA, Совет Responsible Nutrition, торговой организации, занимающейся производством БАД, разработала руководящие принципы, не поощряющие введение SARM в пищевые добавки [5]. В документе Министерства обороны США «Безопасность применения пищевых добавок» также содержится предупреждение служащим, персоналу вооруженных сил, поставщикам медицинских услуг и гражданским лицам, что SARM могут искусственно снижать уровень эндогенного тестостерона и оказывать пагубное влияние на функцию печени и уровень холестерина [6].

Недавнее исследование определило химическую идентичность и количество ингредиентов в пищевых добавках и продуктах, рекламируемых и продаваемых через Интернет как SARMs, и сравнило выявленное содержимое с заявленным [7]. Из 44 исследованных продуктов только 52% фактически содержали один или несколько SARMs, еще 39% – содержали другой неутвержденный препарат. В 9% продуктов активное соединение не было обнаружено, а содержание веществ, не указанных на этикетке, достигало 25%. Количество активного соединения в продукте соответствовало тому, что указано на этикетке, только в 41% продуктов, а для приведенных в описании соединений –содержание существенно отличалось от результатов анализа в 59% случаев. Эти факты вызывают серьезные опасения по поводу безопасности препаратов, поставляемых ненадежными производителями и распространителями. 

В настоящее время на рынке наиболее популярны такие SARMs, как Ligandrol (Лигандрол), Radarine (Радарин), Cardarine (Кардарин), Anadrine (Анадрин), Ostarine (Остарин), YK-11 и S-23 [8]. Что касается SARM, применяемых в сообществах любителей фитнеса и бодибилдинга, несмотря на растущее использование и предполагаемую безопасность, к настоящему времени проведено недостаточно клинических исследований, направленных на понимание фармакокинетических профилей и выявление потенциальных побочных эффектов, как и лекарственных взаимодействий препаратов. Следовательно, их долгосрочное воздействие на организм остается в значительной степени неизвестным. Клинический опыт использования SARM в большинстве случаев связан с неофициальным использованием, а не с научными исследованиями [9]. Кроме того, в фитнес-сообществе SARM принимаются в дозах и с продолжительностью, которые существенно превышают клинически протестированные. Взаимодействие SARM с другими веществами, например, алкоголем или наркотиками при их хроническом употреблении, особенно в высоких дозах, остается неизвестным.

В настоящее время нет ограничений на продажу или покупку SARM, которые поставляются Интернет-магазинами как химические вещества для исследовательских целей. Однако во многих странах, включая США, запрещен оборот тех препаратов, которые фасованы в капсулы для потребления человеком или маркированы как пищевые добавки [10].

Нестероидные САРМс как альтернатива андрогенно-анаболическим стероидам

SARMs не являются анаболическими стероидами, это синтетические лиганды, которые связываются с рецепторами андрогенов (AR). В зависимости от их химической структуры, такие соединения действуют как полные или частичные агонисты, или антагонисты. Каждый комплекс SARM-AR имеет характерную конформацию и действует на различные ткани (например, скелетные мышцы, кости, простату, мозг, кожу, печень), демонстрируя уникальный паттерн экспрессии AR. Таким образом, SARM избирательно опосредуют корегуляторы и факторы транскрипции или белки сигнального каскада, способствующие анаболической активности. Нестероидные SARM служат привлекательной альтернативой анаболическим андрогенным стероидам, поскольку имеют меньше ограничений для применения. В отличие от стероидных андрогенных препаратов, SARM демонстрируют высокую пероральную биодоступность [11].

Нестероидные SARM также проявляют пониженную андрогенную активность, поскольку они не метаболизируются до дигидротестостерона 5-альфа-редуктазой, ферментом, который высоко экспрессируется в андрогенных тканях. Они также не подвергаются метаболизму ароматазой до эстрогена. По совокупности этих свойств, нестероидные SARM были признаны более предпочтительными по сравнению со своими стероидными аналогами [11]. Действительно, SARM показали некоторые терапевтические возможности для мужской контрацепции и при лечении остеопороза, рака простаты, сексуальной дисфункции, доброкачественной гиперплазии простаты, болезни Альцгеймера, мышечной дистрофии, рака груди и мышечного истощения, связанного с кахексией и саркопенией [1]. Подталкиваемые представлением о том, что SARM безопаснее анаболических стероидов, неофициальные потребители в настоящее время используют различные анаболические профили разных препаратов для выборочного достижения результатов с точки зрения набора или сокращения массы; в фазе набора мышечной массы сочетают диету для увеличения веса с интенсивными тренировками с отягощениями, тогда как сокращение относится к фазе похудания, которая подразумевает соблюдение строгой диеты в комбинации с аэробными упражнениями и менее интенсивными тренировками с нагрузками. Неофициальные источники информации утверждают, что разные SARM дают специфические результаты с точки зрения увеличения массы, поэтому бодибилдеры и прочие энтузиасты фитнеса обычно используют их в комбинациях или последовательно друг за другом. Кратко рассмотрим некоторые из наиболее популярных SARMs.

 Ligandrol

Лигандрол ( VK5211, LGD-4033; 4-{(2R)-2-[(1R)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил]-1-пирролидинил}-2-(трифторметил)бензонитрил; CAS 1165910-22-4) – синтетический SARM с высокой биодоступностью при пероральном приеме, созданный биофармацевтической компанией Ligand Pharmaceuticals, специализирующейся на разработке новых методов лечения метаболических и эндокринных нарушений, в 1999 году [12]. Компания Viking Therapeutics Inc. 22 мая 2014 года получила эксклюзивную всемирную лицензию от Ligand Pharmaceuticals Inc. на VK5211, который намеревались продвигать далее в клинических испытаниях.

В экспериментах на животных было показано, что лигандрол улучшает состояние мышечной ткани у крыс с удаленными яичниками [13].

В доклиническом исследовании физиологического воздействия лигандрола на приматах, после 13 недель применения животные показали устойчивый прирост веса во всех группах по сравнению как с исходным, так и с контрольным уровнем [14]. В исследовании на яванских макаках (Macaca fascicularis) лигандрол перорально вводили один раз в день в дозах 0,6, 3, 15 и 75 мг/кг курсом до 13 недель. На 13 неделе эксперимента животные продемонстрировали прирост средней массы тела на 20–47% от исходного уровня. Увеличение массы тела было на 29–157% больше у самцов, и на 100– 267% – у самок. Значительные средние прибавки в весе, до 1,5 кг, наблюдались у макак обоих полов. Животные поддерживали свой увеличенный вес, сохраняя не менее 70% от прироста массы в течение четырехнедельного периода восстановления после прекращения использования препарата.

Лигандрол (Ligandrol, LGD-4033, SARM,САРМ)

Селективные модуляторы андрогенных рецепторов (SARM, САРМ) действуют на рецепторы андрогенов, повышая производительность и стимулируя рост мышечной массы. SARM изучаются в качестве потенциальных лекарств для терапии…
Подробнее / Read More

По результатам исследования метаболизма лигандрола было обнаружено, что препарат в неизмененном виде детектируется до 3,5 дней, а метаболиты – до 13 дней [15].

Клиническое испытание лигандрола фазы I [16] в дозировках 0,1 мг, 0,3 мг или 1,0 мг не обнаружило серьезных побочных эффектов. Нежировая масса тела увеличивалась дозозависимо и в среднем прирост составил 1,21 кг при дозе 1,0 мг.

Единственное завершенное клиническое исследование фазы II на 108 пациентах в возрасте от 65 лет, выздоравливающих после перелома шейки бедра (NCT02578095) с дозировками лигандрола 0,5–2 мг показало увеличение нежировой массы тела и выносливости в тесте 6MWD [17]. Однако детальное раскрытие результатов все еще не опубликовано.

В недавнем сообщении описаны два клинических случая, когда у здоровых 2 мужчин были обнаружены признаки поражения печени [18, 19].

Подобно остарину, лигандрол часто сочетается с другими SARM, усиливая эффект. Побочные эффекты, сообщаемые употреблявшими препарат любителями спорта, включают тошноту, усталость, головные боли и снижение либидо.

Radarine

Радарин (Testolone RAD140; 4-({2-гидроксипропил(1R,2S)-1-[5-(4-цианофенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]}амино)-3-метил-2-хлорбензонитрил; CAS 1182367-47-0)

RAD140, более известный под коммерческим наименованием Testolone, представляет собой нестероидный агонист AR, разработанный компанией Radius Health Inc. в 2010 году [20] и активный при пероральном введении. Было показано, что RAD140 подавляет гены, связанные с рецептором эстрогена 1 (ESR1), и активирует AR в клетках рака груди [21]. Также было показано, что RAD140 (0,01, 0,1 и 1 мг/кг, перорально) увеличивает LBM до 10% у приматов дозозависимым образом в течение короткого периода времени без изменений жировой массы, однако эти результаты следует интерпретировать с осторожностью, поскольку в каждой экспериментальной группе содержалось лишь по три обезьяны [20]. Как и тестостерон, RAD140 также может оказывать центральное действие на нервные клетки, и снижает гибель нервных клеток, способствует нейрозащите в той же степени, что и в группе, получавшей тестостерон [22]. Однако к настоящему времени опубликованы результаты только одного клинического испытания исследования фазы I по применению RAD140 на людях, в котором участвовали женщины в постменопаузе с раком груди, и была проведена оценка безопасности и переносимости препарата (NCT03088527) [23]. К сожалению, это исследование не включает конечные точки, связанные с составом тела и физическими функциями. Подробные результаты не раскрыты. Несмотря на ограниченные данные по безопасности и эффективности, RAD140 применяют спортсмены в фазах «сушки», для похудания или набора массы с диапазоном дозировок 10–30мг в два приема за день в зависимости от веса тела курсами 8–12 недель.

Cardarine

Кардарин (GW1516, GW501516, GSK-516, GW-501,516, Endurobol {2-метил-4-{{4-метил-2-[4-(трифторметил)фенил]-5-тиазолил}метилтио}фенокси}уксусная кислота; CAS317318-70-0)

Cardarine представляет собой агонист (активатор рецептора) PPARδ, причем показывает высокую эффективность и сродство к PPARδ с более чем тысячекратной избирательностью в сравнении с PPARα и PPARγ. Cardarine был разработан в 1990-ых годах с использованием комбинаторной химии объединенными усилиями компаний GlaxoSmithKline (GSK) и Ligand Pharmaceuticals в качестве лекарства-кандидата для терапии сердечно-сосудистых и метаболических заболеваний. Также Cardarine значительно снижает содержание жира в печени – на 20%. Основные результаты были опубликованы в 2001 году [24].

На крысах было показано, что взаимодействие Cardarine с PPARδ вовлекает PGC-1α (коактиватор 1-альфа рецептора). Комплекс PPARδ/коактиватор увеличивает выработку белков, задействованных при потреблении энергии [25]. Подопытные крысы, которым вводили Cardarine, показали в скелетных мышцах повышенный метаболизм жирных кислот, а также предотвращение развития ожирения и диабета 2 типа, обусловленных диетой. У приматов Cardarine увеличивал содержание липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и уменьшал концентрацию липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Предполагается, что под действием Cardarine мышечные волокна типа I («мышцы выносливости») развиваются чаще, также интенсивнее вырабатываются ферменты для расщепления жиров. Оба фактора делают вещество эффективным допингом. Дальнейшая разработка была прекращена в 2007 году после того, как в исследованиях при дозах 3 мг/кг в день у мышей и крыс это соединение вызвало рак, который быстро распространился на несколько органов (печень, желудок, язык, кожу, мочевой пузырь, яичники, матку и яички) [26].

 Был проведен ряд клинических испытаний по влиянию на метаболизм липопротеинов у пациентов с дислипидемией, центральным ожирением, диабетом и сердечно-сосудистыми заболеваниями, дозы составляли 2,5–мг в сутки [27, 28], но GlaxoSmithKline прекратила дальнейшие работы по указанным выше по причинам.

Было обнаружено, что Cardarine значительно улучшает физическую работоспособность мышей. Ученые выявили, что при дозировке 5 мг/кг в день, перорально, Cardarine при ежедневных упражнениях на беговой дорожке в течение пяти недель приводит к тому, что мыши могут бегать на 68% дольше и на 70% дальше, чем животные, которые прошли ту же программу тренировок, но не получали лекарство.

Приведенные выше результаты привлекли внимание СМИ и стимулировали использование Cardarine как допинга. Всемирное антидопинговое агентство (ВАДА) разработало тест на Cardarine и близкие родственные вещества, а также внесло Cardarine в список запрещенных субстанций; спортсменам были сделаны дополнительные предупреждения о том, что Cardarine может быть опасен.

Andarine

Андарин (S4, GTx-007, S-40503, Anadrine, Анадрин, иногда ошибочно называют «остарин»; (2S)-3-(4-ацетамидофенокси)-2-гидрокси-2-метил-N-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]пропанамид; CAS 401900-40-1)

Andarine представляет собой селективный модулятор AR с андрогенной и анаболической активностью in vivo, изучавшийся компанией GTX, Inc. для терапии таких состояний, как остеопороз, мышечная атрофия, доброкачественная гипертрофия простаты [29], однако исследователи не продвинулись до клинических испытаний фазы I.

Andarine является частичным агонистом AR, биологически активным при пероральном введении. Andarine продемонстрировал частичную агонистическую активность в андрогенных тканях (простата) и полную агонистическую активность в анаболической ткани (мышцы levator ani, поднимающей задний проход) у кастрированных животных. У интактных самцов крыс введение по 0,5 мг/день Andarine снижает вес простаты до 79% и незначительно увеличивает вес levator ani. У кастрированных самцов крыс та же дозировка восстанавливала только 32,5% веса простаты, но на 101% увеличивала вес levator ani [30]. Эти данные указывают на то, что Andarine способен конкурентно блокировать связывание дигидротестостерона с рецепторами-мишенями в предстательной железе, но частичное агонистическое действие на AR предотвращает побочные эффекты, связанные с антиандрогенами, традиционно используемыми для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Низкая изученность препарата не удерживает спортсменов от его применения для увеличения массы мышц. Неофициальные источники указывают, что Andarine обычно используют по 25 мг дважды в день курсом от восьми недель.

Ostarine

Остарин (Enobosarm, GTx-024, MK-2866, S-22; ((2S)-3-(4-цианофенокси)-N-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-2-гидрокси-2-метилпропанамид); CAS 841205-47-8)

Enobosarm представляет собой пероральный нестероидный SARM, разработанный GTx Inc. (с 2019 года компания известна под названием Oncternal Therapeutics). Это соединение было запатентовано в 2005 году [31], и с тех пор находится в стадии разработки для лечения пациентов с истощением мышц. В ноябре 2007 года GTx и Merck объявили о трехлетнем соглашении на исследования и разработку препарата [32]. По данным GTx Inc., было проведено 25 исследований с Enobosarm, в которых приняли участие более 1700 человек.

 Дозы Enobosarm, вводимого перорально, в рамках клинических испытаний фазы II и III варьировались от 1 до 18 мг. Такие дозировки, по-видимому, хорошо переносятся и представляют небольшой риск взаимодействия с другими лекарствами, как показали исследованияin vitro [33]. Enobosarm вызывает аналогичный анаболический ответ по сравнению с дигидротестостероном за счет активации мышечных AR, и его действие также может опосредоваться немышечными клеточными путями, которые способствуют анаболическому ответу. В недавнем исследовании на мышах, подвергнутых овариэктомии, было показано, что масса musculus gastrocnemius, а также минеральная плотность кости и биомеханические свойства повысились во всех группах, получавших Enobosarm [34]. Более того, стимуляция репродуктивных органов с помощью Enobosarm, по-видимому, менее выражена по сравнению с введением тестостерона из-за его частичного агонистического и антагонистического действия на другие андрогензависимые ткани, такие как простата и семенные пузырьки [35].

В POWER (POWER 1, NCT01355484 и POWER 2, NCT01355497, двойных слепых, плацебо-контролируемых и многоцентровых исследованиях фазы III пациентам с немелкоклеточным раком легкого назначали 3 мг Enobosarm или плацебо в течение пяти месяцев [36]. Несмотря на замедление снижения массы тела в группе, получавшей Enobosarm в POWER 1, пациенты увеличили LBM на 84-ый и 147-ый день в POWER 1 (+0,41 кг) и POWER 2 (+0,47 кг) по сравнению с получавшими плацебо. Однако в обоих исследованиях не сообщалось об улучшении физических функций [37]. На сегодняшний день несмотря на то, что он является потенциально клиническим SARM, Enobosarm не одобрен для использования человеком ни в одной стране. Он находится в списке запрещенных Всемирным антидопинговым агентством соединений с 2008 года. Однако для незаконного использования он доступен у интернет-поставщиков на черном рынке.

В России остарин и вещества с близкой химической структурой и/или биологическим действием внесены в Список сильнодействующих веществ для целей 234 и других статей УК РФ.

YK-11

YK-11 (метил(2E)-[(8R,9S,10R,13S,14S,17S)-2′-метокси-2′,13-диметил-3-оксо-1,2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-тетрадекагидроспиро[циклопента[а]фенантрен-17,4′-[1,3]диоксолан]-5′-илиден]ацетат; Миостан, Миостин, Myostine, CAS 1370003-76-1)

YK-11 представляет собой разрабатываемый в Университете Тохо (Япония) синтетический стероидный SARM, потенциально полезный для лечения рака простаты и возрастных заболеваний, таких как остеопения и саркопения [38, 39]. Это ген-селективный частичный агонист AR, который не провоцирует взаимодействия между NTD/AF1 и LBD/AF2 (известного как N/C-взаимодействие) in vitro, необходимого для трансактивации AR, что было показано на клетках MDA-MB 453 (линия клеток рака молочной железы человека), Препарат обладает большей по сравнению с дигидротестостероном анаболической активностью in vitro в отношении миобластов C2C12 и усиливает выработку фоллистатина, отвечающего за регуляцию роста мышц в качестве антагониста миостатина [39]. Кроме того, YK-11 активирует пролиферацию и дифференцировку остеобластов в линии клеток-предшественников остеобластов MC3T3-E1 [40].

На сегодняшний день доступны ограниченные (если таковые имеются) данные о метаболизме YK-11 in vivo, но масс-спектрометрическое поведение этого стероидного соединения было детально изучено, чтобы обеспечить основу для его идентификации в допинг-препаратах [2]. Неофициально, любители спорта используют препарат по 5–10 мг в день.

S-23

S-23 (неоф. Mastorin, Масторин, 2-гидрокси-2-метил(2S)-3-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]пропанамид CAS 1010396-29-8)

S-23 – это исследуемый селективный модулятор рецепторов андрогенов (SARM), разработанный GTX, Inc. в качестве потенциального мужского гормонального контрацептива. Он связывается с рецептором андрогенов сильнее, чем более старые препараты, такие как Anadarine, с Ki 1,7 нМ, и в исследованиях на животных показал как хорошее соотношение анаболических и андрогенных эффектов, так и дозозависимое подавление сперматогенеза со спонтанным восстановлением после прекращения приема [41, 42].

Также сообщалось об увеличении нежировой массы тела в зависимости от дозы [43]. На самцах крыс было установлено, что ткане-селективная фармакологическая активность сочетается с более высокой анаболической, чем с андрогенной активностью. Дозы, необходимые для поддержания веса предстательной железы, семенных пузырьков и мышцы levator ani, на уровне, равном половине максимального эффекта (т.е. ED50), составляли 0,78, 0,88 и 0,17 мг/день, соответственно. При дозе 0,3 мг/день S-23 поддерживал вес мышцы levator ani у кастрированных крыс на уровне, не отличающемся от наблюдаемого у интактных особей. Эффект в вентральной предстательной железе и семенных пузырьках составлял около 30% от наблюдаемого в контроле. Среднее количество сперматозоидов у некастрированных самцов как в яичках, так и в хвостовом придатке яичка было значительно снижено – до 25% от контрольного уровня. Фармакокинетические исследования показали, что препарат хорошо абсорбируется после перорального приема (биодоступность 76%) с длительным, до 6,3 часов, периодом полувыведения при дозе 10 мг/кг.

Препарат используют любители спорта, невзирая на недостаточную изученность и подавление сперматогенеза, для наращивания мышечной массы и придания рельефности. Дозировки, согласно неофициальным источникам, составляют 20–40 мг/день курсом 7–8 недель.

Заключение

Увеличение нежировой массы тела и улучшение физической работоспособности обычно связаны с лучшим прогнозом и качеством жизни у пациентов с хроническими заболеваниями и мышечной атрофией [33]. Хотя в клинических испытаниях было показано, что различные SARM увеличивают нежировую массу тела, внедрение таких препаратов в медицинскую практику все еще остается спорным из-за противоречивых результатов по улучшению физических функций. Полное понимание механизмов, участвующих в развитии и деградации скелетных мышц, должно лежать в основе разработки эффективного лечения. Несмотря на то, что развитие мышечной атрофии может быть связанным с повышенным уровнем воспалительных маркеров, снижением синтеза белка, повышенной деградацией белка и атрофией из-за недостаточной нагрузки, физиологические механизмы этих изменений до сих пор не ясны. SARM находятся на ранней стадии разработки. Несогласованные результаты, полученные в испытаниях SARM, также могут быть связаны с различиями в параметрах назначения (тип, дозировка, время воздействия и частота приема), как и для любого другого препарата. Кроме того, возраст, стадия заболевания, исходная мышечная масса, а также физическая функция и связь с другими фармакологическими методами лечения оказывают влияние на отсутствие связи между увеличением нежировой массы тела и улучшением физических функций. Таким образом, чтобы повысить эффективность SARM, будущие клинические испытания должны быть сосредоточены на конечных точках, которые снимут эти вопросы. Наращивание мышечной массы играет важную роль в функции мышц, однако отсутствие улучшения мышечной силы, о котором сообщалось по результатам исследований препаратов, может быть связано с их ограниченной способностью влиять на набор двигательных единиц, а также на метаболические паттерны.

SARM не одобрены для применения людьми, поскольку до сих пор недостаточно исследованы.  Спортсмены-потребители БАД, содержащих данные препараты должны быть предупреждены, что в добавки SARM вводят нелегально. Как указано выше, это является причиной несоответствия заявленного содержания компонентов заявленному недобросовестным поставщиком или производителем, а также может вести к нежелательным для здоровья эффектам.

Дополнительно


1 2 3 4


1.         Solomon, Z.J., Mirabal, J.R., Mazur, D.J., Kohn, T.P., Lipshultz, L.I., Pastuszak, A.W., Selective Androgen Receptor Modulators: Current Knowledge and Clinical Applications. Sex Med Rev, 2019. 7(1): p. 84-94. DOI: 10.1016/j.sxmr.2018.09.006.

2.         Thevis, M., Kuuranne, T., Geyer, H., Annual banned-substance review: Analytical approaches in human sports drug testing. Drug Testing and Analysis, 2018. 10(1): p. 9-27. DOI: 10.1002/dta.2336.

3.         Mottram, D.R., Mottram, D.R., Chester, N., Drugs in sport. 7 ed. 2018: Routledge. p. 431.

4.         FDA in brief: FDA warns against using SARMs in body-building products.. 2017; Available from: www.fda.gov/news-events/fda-brief/fda-brief-fda-warns-against-using-sarms-body-building-products

5.         Council for Responsible Nutrition. CRN recommended guidelines for SARMs-containing dietary supplements. 2018; Available from: www.crnusa.org/self-regulation/voluntary-guidelines-best-practices/crn-recommended-guidelines-sarms-containing.

6.         Operation Supplement Safety. SARMs in dietary supplements.. 2020; Available from: www.opss.org/infographic/sarms-dietary-supplements

7.         Van Wagoner, R.M., Eichner, A., Bhasin, S., Deuster, P.A., Eichner, D., Chemical Composition and Labeling of Substances Marketed as Selective Androgen Receptor Modulators and Sold via the Internet. Jama, 2017. 318(20): p. 2004-2010. DOI: 10.1001/jama.2017.17069.

8.         The Best SARMs in 2020: Is Taking SARMs for BodyBuilding Bad for You? 2020; Available from: https://www.farrinstitute.org/best-sarms/.

9.         Naafs, M.A., Selective Androgen Receptor Modulators (SARMs) — A Mini-Review. Open Access Journal of Reproductive System and Sexual Disorders, 2018. 1(1). DOI: 10.32474/OAJRSD.2018.01.000103.

10.       United States Antidoping Agency. Dietary supplement industry and U.S. antidoping agency warn consumers about dangerous, illegal ingredients known as SARMS.. 2017; Available from: www.usada.org/dietary-supplements/usada-supplement-groups-support-action-on-dangerous-sarms/

11.       Chen, J., Kim, J., Dalton, J.T., Discovery and therapeutic promise of selective androgen receptor modulators. Mol Interv, 2005. 5(3): p. 173-188. DOI: 10.1124/mi.5.3.7.

12.       Hamann, L.G., Mani, N.S., Davis, R.L., Wang, X.-N., Marschke, K.B., Jones, T.K., Discovery of a Potent, Orally Active, Nonsteroidal Androgen Receptor Agonist:  4-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6- (trifluoromethyl)-8-pyridono[5,6-g]- quinoline (LG121071). Journal of Medicinal Chemistry, 1999. 42(2): p. 210-212. DOI: 10.1021/jm9806648.

13.       Roch, P.J., Henkies, D., Carstens, J.C., Krischek, C., Lehmann, W., Komrakova, M., Sehmisch, S., Ostarine and Ligandrol Improve Muscle Tissue in an Ovariectomized Rat Model. Front Endocrinol (Lausanne), 2020. 11: p. 556581-556581. DOI: 10.3389/fendo.2020.556581.

14.       Viking Therapeutics presents new data on VK5211 demonstrating robust and durable weight gain in primates following 13 weeks of treatment. 2015; Available from: http://ir.vikingtherapeutics.com/2015-12-07-Viking-Therapeutics-Presents-New-Data-on-VK5211-Demonstrating-Robust-Weight-Gain-in-Primates-Following-13-Weeks-of-Treatment.

15.       Fragkaki, A.G., Sakellariou, P., Kiousi, P., Kioukia-Fougia, N., Tsivou, M., Petrou, M., Angelis, Y., Human in vivo metabolism study of LGD-4033. Drug Testing and Analysis, 2018. 10(11-12): p. 1635-1645. DOI: https://doi.org/10.1002/dta.2512.

16.       Basaria, S., Collins, L., Dillon, E.L., Orwoll, K., Storer, T.W., Miciek, R., Ulloor, J., Zhang, A., Eder, R., Zientek, H., Gordon, G., Kazmi, S., Sheffield-Moore, M., Bhasin, S., The safety, pharmacokinetics, and effects of LGD-4033, a novel nonsteroidal oral, selective androgen receptor modulator, in healthy young men. J Gerontol A Biol Sci Med Sci, 2013. 68(1): p. 87-95. DOI: 10.1093/gerona/gls078.

17.       Dao, T., Green, A.E., Kim, Y.A., Bae, S.-J., Ha, K.-T., Gariani, K., Lee, M.-R., Menzies, K.J., Ryu, D., Sarcopenia and Muscle Aging: A Brief Overview. Endocrinol Metab (Seoul), 2020. 35(4): p. 716-732. DOI: 10.3803/enm.2020.405.

18.       Flores, J.E., Chitturi, S., Walker, S., Drug-Induced Liver Injury by Selective Androgenic Receptor Modulators. Hepatology Communications, 2020. 4(3): p. 450-452. DOI: https://doi.org/10.1002/hep4.1456.

19.       Barbara, M., Dhingra, S., Mindikoglu, A.L., Ligandrol (LGD-4033)-Induced Liver Injury. ACG Case Rep J, 2020. 7(6): p. e00370-e00370. DOI: 10.14309/crj.0000000000000370.

20.       Miller, C.P., Shomali, M., Lyttle, C.R., O’Dea, L.S.L., Herendeen, H., Gallacher, K., Paquin, D., Compton, D.R., Sahoo, B., Kerrigan, S.A., Burge, M.S., Nickels, M., Green, J.L., Katzenellenbogen, J.A., Tchesnokov, A., Hattersley, G., Design, Synthesis, and Preclinical Characterization of the Selective Androgen Receptor Modulator (SARM) RAD140. ACS Medicinal Chemistry Letters, 2011. 2(2): p. 124-129. DOI: 10.1021/ml1002508.

21.       Yu, Z., He, S., Wang, D., Patel, H.K., Miller, C.P., Brown, J.L., Hattersley, G., Saeh, J.C., Selective Androgen Receptor Modulator RAD140 Inhibits the Growth of Androgen/Estrogen Receptor–Positive Breast Cancer Models with a Distinct Mechanism of Action. Clinical Cancer Research, 2017. 23(24): p. 7608. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-17-0670.

22.       Jayaraman, A., Christensen, A., Moser, V.A., Vest, R.S., Miller, C.P., Hattersley, G., Pike, C.J., Selective androgen receptor modulator RAD140 is neuroprotective in cultured neurons and kainate-lesioned male rats. Endocrinology, 2014. 155(4): p. 1398-1406. DOI: 10.1210/en.2013-1725.

23.       Hamilton, E., Vidula, N., Ma, C., LoRusso, P., Saeh, J., Reichert, V., Yu, Z., Annett, M., Weitzman, A., Hattersly, G., Neill, A., Weise, A., Abstract OT1-02-02: A phase 1, first-in-human, multi-part study of RAD140, an oral nonsteroidal selective androgen receptor modulator, in postmenopausal women with hormone receptor positive breast cancer. Cancer Research, 2019. 79(4 Supplement): p. OT1-02-02. DOI: 10.1158/1538-7445.SABCS18-OT1-02-02.

24.       Oliver, W.R., Shenk, J.L., Snaith, M.R., Russell, C.S., Plunket, K.D., Bodkin, N.L., Lewis, M.C., Winegar, D.A., Sznaidman, M.L., Lambert, M.H., Xu, H.E., Sternbach, D.D., Kliewer, S.A., Hansen, B.C., Willson, T.M., A selective peroxisome proliferator-activated receptor delta agonist promotes reverse cholesterol transport. Proc Natl Acad Sci U S A, 2001. 98(9): p. 5306-5311. DOI: 10.1073/pnas.091021198.

25.       Sprecher, D.L., Lipids, Lipoproteins, and Peroxisome Proliferator Activated Receptor–δ. American Journal of Cardiology, 2007. 100(11): p. S20-S24. DOI: 10.1016/j.amjcard.2007.08.009.

26.       Sahebkar, A., Chew, G.T., Watts, G.F., New peroxisome proliferator-activated receptor agonists: potential treatments for atherogenic dyslipidemia and non-alcoholic fatty liver disease. Expert Opinion on Pharmacotherapy, 2014. 15(4): p. 493-503. DOI: 10.1517/14656566.2014.876992.

27.       Ooi, E.M., Watts, G.F., Sprecher, D.L., Chan, D.C., Barrett, P.H., Mechanism of action of a peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)-delta agonist on lipoprotein metabolism in dyslipidemic subjects with central obesity. The Journal of clinical endocrinology and metabolism, 2011. 96(10): p. E1568-1576. DOI: 10.1210/jc.2011-1131.

28.       Barish, G.D., Narkar, V.A., Evans, R.M., PPAR delta: a dagger in the heart of the metabolic syndrome. J Clin Invest, 2006. 116(3): p. 590-597. DOI: 10.1172/JCI27955.

29.       Yin, D., Gao, W., Kearbey, J.D., Xu, H., Chung, K., He, Y., Marhefka, C.A., Veverka, K.A., Miller, D.D., Dalton, J.T., Pharmacodynamics of Selective Androgen Receptor Modulators. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2003. 304(3): p. 1334. DOI: 10.1124/jpet.102.040840.

30.       Gao, W., Kearbey, J.D., Nair, V.A., Chung, K., Parlow, A.F., Miller, D.D., Dalton, J.T., Comparison of the Pharmacological Effects of a Novel Selective Androgen Receptor Modulator, the 5α-Reductase Inhibitor Finasteride, and the Antiandrogen Hydroxyflutamide in Intact Rats: New Approach for Benign Prostate Hyperplasia. Endocrinology, 2004. 145(12): p. 5420-5428. DOI: 10.1210/en.2004-0627.

31.       WO 2005120483 A2, 2005.

32.       Ebner, N., von Haehling, S., Silver linings on the horizon: highlights from the 10th Cachexia Conference. Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle, 2018. 9(1): p. 176-182. DOI: https://doi.org/10.1002/jcsm.12290.

33.       Fonseca, G.W.P.D., Dworatzek, E., Ebner, N., Von Haehling, S., Selective androgen receptor modulators (SARMs) as pharmacological treatment for muscle wasting in ongoing clinical trials. Expert Opinion on Investigational Drugs, 2020. 29(8): p. 881-891. DOI: 10.1080/13543784.2020.1777275.

34.       Komrakova, M., Furtwängler, J., Hoffmann, D.B., Lehmann, W., Schilling, A.F., Sehmisch, S., The Selective Androgen Receptor Modulator Ostarine Improves Bone Healing in Ovariectomized Rats. Calcified Tissue International, 2020. 106(2): p. 147-157. DOI: 10.1007/s00223-019-00613-1.

35.       Morimoto, M., Aikawa, K., Hara, T., Yamaoka, M., Prevention of body weight loss and sarcopenia by a novel selective androgen receptor modulator in cancer cachexia models. Oncol Lett, 2017. 14(6): p. 8066-8071. DOI: 10.3892/ol.2017.7200.

36.       Crawford, J., Prado, C.M.M., Johnston, M.A., Gralla, R.J., Taylor, R.P., Hancock, M.L., Dalton, J.T., Study Design and Rationale for the Phase 3 Clinical Development Program of Enobosarm, a Selective Androgen Receptor Modulator, for the Prevention and Treatment of Muscle Wasting in Cancer Patients (POWER Trials). Curr Oncol Rep, 2016. 18(6): p. 37-37. DOI: 10.1007/s11912-016-0522-0.

37.       Crawford, J., Johnston, M.A., Taylor, R.P., Dalton, J.T., Steiner, M.S., Enobosarm and lean body mass in patients with non-small cell lung cancer. Journal of Clinical Oncology, 2014. 32(15_suppl): p. 9618-9618. DOI: 10.1200/jco.2014.32.15_suppl.9618.

38.       Kanno, Y., Hikosaka, R., Zhang, S.-Y., Inoue, Y., Nakahama, T., Kato, K., Yamaguchi, A., Tominaga, N., Kohra, S., Arizono, K., Inouye, Y., (17a,20E)-17,20-[(1-Methoxyethylidene)bis(oxy)]-3-oxo-19-norpregna4,20-diene-21-carboxylic Acid Methyl Ester (YK11) Is a Partial Agonist of the Androgen Receptor. Biological and Pharmaceutical Bulletin, 2011. 34(3): p. 318-323. DOI: 10.1248/bpb.34.318.

39.       Kanno, Y., Ota, R., Someya, K., Kusakabe, T., Kato, K., Inouye, Y., Selective Androgen Receptor Modulator, YK11, Regulates Myogenic Differentiation of C2C12 Myoblasts by Follistatin Expression. Biological and Pharmaceutical Bulletin, 2013. 36(9): p. 1460-1465. DOI: 10.1248/bpb.b13-00231.

40.       Yatsu, T., Kusakabe, T., Kato, K., Inouye, Y., Nemoto, K., Kanno, Y., Selective Androgen Receptor Modulator, YK11, Up-Regulates Osteoblastic Proliferation and Differentiation in MC3T3-E1 Cells. Biological and Pharmaceutical Bulletin, 2018. 41(3): p. 394-398. DOI: 10.1248/bpb.b17-00748.

41.       Marhefka, C.A., Gao, W., Chung, K., Kim, J., He, Y., Yin, D., Bohl, C., Dalton, J.T., Miller, D.D., Design, Synthesis, and Biological Characterization of Metabolically Stable Selective Androgen Receptor Modulators. Journal of Medicinal Chemistry, 2004. 47(4): p. 993-998. DOI: 10.1021/jm030336u.

42.       Jones, A., Chen, J., Hwang, D.J., Miller, D.D., Dalton, J.T., Preclinical Characterization of a (S)-N-(4-Cyano-3-Trifluoromethyl-Phenyl)-3-(3-Fluoro, 4-Chlorophenoxy)-2-Hydroxy-2-Methyl-Propanamide: A Selective Androgen Receptor Modulator for Hormonal Male Contraception. Endocrinology, 2009. 150(1): p. 385-395. DOI: 10.1210/en.2008-0674. 43.       Chen, J., Hwang, D.J., Bohl, C.E., Miller, D.D., Dalton, J.T., A Selective Androgen Receptor Modulator for Hormonal Male Contraception. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2005. 312(2): p. 546. DOI: 10.1124/jpet.104.075424.