Миноксидил от облысения. Местное и пероральное применение

Published by radsubstance on 15.12.2020

Миноксидил, общие сведения

Миноксидил (Minoxidil, Avogain,Loniten, Lonolox, Mintop, Regaine, Regaine, Normoxidil, Prexidil, Theroxidil, Vanarex; 2-имино-6-(1- пиперидинил) -1,2-дигидро-4-пиримидинамин-3-оксид; C₉H₁₅N₅O; CAS 38304-91-5) – известный препарат, который используется в качестве гипотензивного средства и для лечения наследственного выпадения волос (андрогенетической алопеции, АГА). Молекула препарата представляет собой производное пиримидинового соединения копексил (диаминопиримидин оксид; CAS 113275-13-1 и 74638-76-9 – таутомер в форме N-оксида). Миноксидил синтезируют из барбитуровой кислоты в несколько стадий [1].

В конце 1950-ых годов миноксидил разрабатывался как пероральный препарат для лечения язв фирмой Upjohn Company, позже вошедшей в концерн Pfizer. В испытаниях на собаках соединение не влияло на язвы, но оказалось мощным сосудорасширяющим средством. В результате скрининга различных аналогов, в 1963 году был выявлен наиболее эффективное соединение – миноксидил [2], которое вошло в медицинскую практику для лечения гипертонии в США в 1970-ых годах [3]. Усиленный рост волос проявлялся как побочный эффект применения миноксидила, что подтолкнуло компанию Upjohn к специальным исследованиям препарата в качестве средства для борьбы с выпадением волос. Upjohn выпустила 2% раствор миноксидила для местного применения под торговым названием Regaine (в большинстве стран) или Rogaine (США, Канада, Скандинавия) для терапии облысения [4]. В настоящее время миноксидил продается в виде 5% раствора или 5% пены для мужчин и 2% раствора для женщин. Как лекарство от высокого кровяного давления миноксидил выпускается в форме таблеток по 2,5 мг и 10 мг [5]. В России миноксидил в пероральной форме действующей регистрации не имеет [5].

No post found!

Миноксидил является пролекарством, его биоактивация происходит под действием фермента сульфотрансферазы с образованием сульфата миноксидила [6, 7]. Метаболит в клетках активирует калиевые каналы, которые содержат оксид азота (NO), вазодилататор, и, возможно, действует как агонист NO. Это приводит к гиперполяризации клеток и расширяет кровеносные сосуды гладкой мускулатуры. За этим следует прямое расслабление мелких артерий и, как следствие, падение артериального давления. Расширение сосудов, по-видимому, обеспечивают лучшее снабжение волосяных фолликулов питательными веществами и таким образом помогает продлить фазу роста волос. Кроме того, миноксидил может остановить выпадение волос за счет сокращения фазы покоя (фаза телогена) цикла роста волос.

Концентрация сульфотрансферазы, которую экспрессируют клетки оболочки наружного корня волосяного фолликула, и ее активность предсказывают терапевтический ответ на миноксидил. Недавно было показано, что у женщин с низкой активностью сульфотрансферазы повторный рост волос меньше по сравнению с пациентками с высокой ферментативной активностью [7]. Для биоактивации миноксидила при пероральном приеме требуется более низкий порог фолликулярной ферментативной активности по сравнению с местным применением [7].

Миноксидил является резервным препаратом при стойком к лечению повышенном артериальном давлении, когда максимальные терапевтические дозы других гипотензивных средств в комбинации с диуретиком не показали достаточного успеха.

У мужчин в возрасте от 18 до 49 лет миноксидил при нанесении на кожу головы в виде раствора или пены два раза в день может стабилизировать течение врожденного облысения (алопеции) на участках кожи головы диаметром 3–10 см; его эффективность в области висков («залысины») клинически не доказана. По заявлению производителя, выпадение волос останавливается в 70–80% случаев. Отрастание волос происходит примерно в 30% случаев, первые результаты заметны через 3–4 месяца. Наилучшие результаты ожидаются у темноволосых людей в возрасте до 50 лет, у которых выпадение волос произошло менее 10 лет назад. У женщин миноксидил может стабилизировать развитие диффузного истончения волос в области макушки и противодействовать прогрессированию облысения. У некоторых пациентов наблюдалось временное усиление выпадения волос через 2–6 недель после начала лечения, что может быть результатом выталкивания «старых» неактивных волосы из кожи головы вновь растущими [8]. Это явление называется «эффектом выпадения». Также сообщается об утрате волос после прекращения приема миноксидила [9].

Противопоказаниями для приема миноксидила являются повышенная чувствительность к действующему веществу, легочная гипертензия из-за митрального стеноза и феохромоцитома. Местное применение не рекомендуется при одновременном использовании других препаратов на коже головы, внезапной или неравномерной потере волос, при беременности и кормлении грудью. Иногда наблюдается обратимый рост волос на лице (относится к женщинам, использующим раствор или пену для мужчин). Одновременный прием альфа-адреноблокаторов может привести к тяжелым ортостатическим реакциям. Некоторые нейролептики усиливают действие миноксидила. Существует вероятность того, что миноксидил может усиливать ортостатическую гипотензию (падение артериального давления при переходе из положения лежа в положение стоя) у пациентов, одновременно принимающих периферические вазодилататоры для снижения артериального давления.

Побочные эффекты при лечении повышенного артериального давления включают увеличенную задержку натрия и воды, гипергликемию, гиперурикемию, учащенное сердцебиение и гипертрихоз [8]. При стимулировании роста волос часто встречается (до 10%) головная боль, зуд, покраснение кожи, гипертрихоз, повышенный рост волос за пределами волосистой головы, гипертония. Гипертрихоз лица возникает у 3–5% женщин; контактный дерматит – у 6,5% пациентов [10]. Реакции гиперчувствительности и ангионевротический отек (лица, губ, языка и/или ротоглотки), сыпь, чувство стеснения в горле возникают с неопределённой частотой [5, 8]. Отметим, что миноксидил очень токсичен для кошек, и случайный контакт с обработанной кожей может стать для них смертельным [11].

Местное применение миноксидила

В 1988 году FDA одобрило миноксидил для лечения облысения по мужскому типу у мужчин под торговой маркой «Rogaine» [10]. В 1998 году 5% препарат было разрешен FDA. В 1998 году миноксидил поступил в продажу без рецепта, а в 2014 году он стал единственным средством для местного применения, одобренным FDA для лечения андрогенной алопеции [10]. Пена миноксидил также одобрена FDA в 2006 году, но только для мужчин; в случае потери волос у женщин, это лекарство используется не по назначению. Растворы с концентрацией 2% и 5% для местного применения применяют два раза в день по 1 мл, и они доступны в Великобритании, США, Швеции, Германии и России.

Местное применение миноскидила хорошо изучено, этому вопросу посвящено множество экспериментальных и обзорных работ [12-15]. Здесь мы рассмотрим только новые результаты исследований.

Применение миноксидила при очаговой алопеции (ОА), которой поражено 0,2% населения в мире, по результатам мета-анализа более 80 вмешательств оказалось эффективным у детей и взрослых обоих полов [16].

В работе [17] провели сравнение местного применения 10% против 5% миноксидила для лечения АГА [17]. В двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании в течение 36 недель 90 человек со средним возрастом 29 лет с АГА были поделены на три группы. Первая применяла 5% раствор миноксидила, вторая – 10% раствор миноксидила и третья – плацебо. После терапии 5% миноксидил (0,.47±0,26 и 0,59±,64 волос/см²) для местного применения значительно превосходил 10% раствор (0,05±0,13 и 0,45±0,74) и плацебо (0,01 0,05 и -0,03±0,08) по изменению от базовой линии в среднем количестве теменных и лобных волос, соответственно.

В настоящее время применение миноксидила у женщин еще находится на стадии клинических испытаний. Так, в работе [18] двадцать женщин с АГА наносили миноксидил местно в течение 12 недель с восьминедельным перерывом между курсами лечения. Миноксидил приводил к значительному увеличению количества волос (с 123 до 312), плотности пушковых волос (с 26,6 до 275,7), конечной плотности волос (49,8 до 149,5) и совокупной толщины (с 5,9 до 11,2). Улучшились восприятие качества жизни пациентками по сравнению с исходным уровнем [18].

Нестандартные методы введения миноксидила последнее время привлекают большое внимание. Чтобы усилить эффективность доставки миноксидила внутрь места поражения для лечения очаговых нетяжелых форм АА, изучили внутрикожное инъекционное введение препарата [19]. Двадцать пациентов в возрасте 26,2±9,48 лет с очагами нетяжелой формы АА использовали по пять патчей (пластырей). Один пластырь обрабатывали триамцинолона ацетонидом (KENACORT®, 40 мг /мл) в концентрации 5 мг/мл. Второй пластырь – для внутрикожного введения миноксидила 5%. Третий пластырь включал смесь равных объемов 5 мг/мл триамцинолона ацетонида и 5% миноксидила. Еще два пластыря служили для положительного и отрицательного контроля. Один пациент получил процедуру микронидлинга с использованием ручного ролика ZGTS Titanium Derma. Все инъекции в кожу под пластырями выполнялись внутрикожно со скоростью 0,1 мл/точку с интервалом 1 см с использованием инсулинового шприца с иглой 30-го размера, максимум 4 мл за каждый сеанс. Было проведено четыре сеанса одного из перечисленных видов лечения с интервалом в четыре недели. Результаты оценивались на исходном уровне и через месяц после окончания эксперимента. И миноксидил, и микронидлинг привели к ответам, которые впервые были замечены на 6,8±2,93 и 7,6±3,33 недели, соответственно, что значительно раньше, чем спонтанное улучшение на 9,6±3,98 неделе (Рисунок 1). В конце исследования лечение стероидами внутри очага поражения и стероидом/миноксидилом привело к почти одинаковому возобновлению роста волос со средним значением 85%, что выше по сравнению с 50% спонтанного роста на контрольном участке. Внутрикожная инъекция миноксидила и микронидлинг привели к сопоставимой средней скорости повторного роста – 75% и 65%, соответственно.

Рисунок 1 – Места нанесения A: стероид, B: миноксидил, C: комбинированное лечение, D: микронидлинг, E: контроль до (слева) и после (справа) лечения. Адаптировано из [19].

Внутрикожные инъекции миноксидила были сопоставимы с эффектом микронидлинга, а его комбинация со стероидами не показала аддитивности. Повторный рост волос в ответ на миноксидил произошел раньше, чем спонтанное восстановление [19].

Новые данные по пероральному применению миноксидила

Миноксидил для местного применения – единственный препарат для лечения выпадения волос по женскому типу (FPHL), одобренный Управлением по контролю за продуктами и лекарствами [10]. Преждевременное прекращение лечения обычно происходит из-за недостаточной эффективности, появления побочных эффектов или изменения текстуры волос.

Эти недостатки подтолкнули ученых к изучению пероральной формы миноксидила в качестве новой безопасной альтернативы. К началу 2020 году было проведено 16 исследований с участием 622 пациентов, в которых рассматривалась возможность перорального приема миноксидила в качестве основного метода лечения выпадения волос [20]. Андрогенетическая алопеция была наиболее часто встречающимся состоянием, другие включали телогеновое выпадение, плоский лишай, синдром выпадения волос в анагене, монилетрикс (дистрофия волос), очаговую и постоянную алопецию, вызванную химиотерапией. Авторы обзора провели сравнение эффективности и безопасности различных доз по стандартизованным объективным измерениями (таблица 1).

Таблица 1 – Сводка побочных эффектов при различных пероральных дозах миноксидила (суммарно, обследованы 167 мужчин и 404 женщин)

Доза (мг)	Мужчины (чел.)	Женщины (чел.)	Гипертрихоз (%)	Отек ног (%)	Гипотония (%)	ЭКГ (%)
0,25	25	106	6,8	0,7	2,3	0
0,45	33	31	12	3,1	7,8	0
0,5	0	15	27	0	0	0
1,0	0	220	21	1,4	1,4	0,9
1,25	33	17	16	2	5,5	0
2,25	10	15	52	4	0	0
5	66	0	55	7,6	0	4,5

После выхода обзора [20] были опубликованы результаты еще нескольких испытаний.

В ретроспективном исследовании авторы поделились опытом использования перорального миноксидила в течение >24 недель у двенадцати женщин в возрасте 18–66 лет (средний возраст 36,66 лет) с АГА (I-3-III по шкале облысения Людвига) [21]. Начальная доза миноксидила составляла 0,50 мг в сутки; через три месяца доза была увеличена до 1,50–2,0 мг в день. Показатели эффективности оценивались на исходном уровне и через 24 недели и включали клиническую фотографию, количественную цифровую видеотрихоскопическую оценку и изменение качества жизни. Через 24 недели наблюдалось общее улучшение плотности волос в лобной и макушной областях на 38% и 23%, соответственно (Рисунок 2). Количественная цифровая видеотрихоскопическая оценка выявила статистически значимое улучшение общей средней густоты волос во фронтальной области и общего количества волос на единицу площади через 24 недели (131,47±36,11 против 181,40±57,38 и 118,72±32,61 против 163,81±51,82, соответственно). Препарат оказался эффективным и имел приемлемый профиль безопасности при лечении женской АГА [21]. Ограничениями данной работы являются небольшое количество пациентов и ретроспективный дизайн этого исследования.

Рисунок 2 – исходным уровень (слева) и увеличение толщины в результате лечения (справа). Адаптировано из [21].

В открытом проспективном исследовании с участием тридцати мужчин в возрасте 24–59 лет с AГA типа II–V, добровольцы получали миноксидил перорально в дозе 5 мг один раз в день в течение 24 недель [22]. Эффективность оценивалась подсчетом волос, измерением их диаметра, фотографически и заполнением анкеты. Безопасность лечения тщательно контролировалась посредством медицинских осмотров и лабораторных исследований. Значительное увеличение общего количества волос по сравнению с исходным уровнем наблюдалось на 12 неделе (среднее изменение +26, диапазон 182,5–208,5 волос/см²) и через 24 (среднее изменение +35,1, диапазон 182,5–217,5 волос/см²). Миноксидил при пероральном приеме значительно увеличивал рост волос со средним изменением общего количества на +19,23% от исходного уровня на 24 неделе; глобальная фотографическая оценка выявила улучшение у 100% пациентов, причем у 43% улучшение было отличным (увеличение на 71–100%). Фронтальная область также показала значительный отклик, но меньше, чем область темени. Обычными нежелательными эффектами были гипертрихоз (93% пациентов) и отек стопы (10%). Серьезных побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы и отклонений в лабораторных исследованиях не наблюдалось. Пероральный прием миноксидила в дозе 5 мг один раз в день эффективно увеличивал рост волос у здоровых пациентов мужского пола с AГA и имел хороший профиль безопасности. Однако препарат следует назначать с осторожностью мужчинам с тяжелой гипертензией и повышенным риском сердечно-сосудистых событий. Использование перорального миноксидила ограничено, главным образом, из-за побочных эффектов тяжелой и неконтролируемой гипертензии, о которых сообщается при стандартных дозах 10–40 мг [22].

В 24-недельном рандомизированном исследовании 52 женщины с FPHL (группы перорального и местного применение 1:1) получали по 1 мг миноксидила перорально или местно [23]. Через 24 недели общая густота волос увеличилась на 12% у женщин, принимавших миноксидил в пероральной форме, и на 7,2% – у женщин, наносивших местное средство (5% миноксидил). Неблагоприятные события включали зуд кожи головы (19% участников в группе местного применения миноксидила). Локализованный отек возник у 4% пациенток, принимавших миноксидил перорально. Гипертрихоз чаще встречался при пероральном введении миноксидила (27% против 4% в случае местного). Этот побочный эффект был легким и хорошо переносился; 3 участницы не предприняли никаких действий для удаления лишних волос, а 5 – справились с проблемой с помощью восковой эпиляции. Между группами не было различий по изменению среднего артериального давления во времени. Средняя частота сердечных сокращений в покое увеличилась без появления тахикардии на 6,5% в группе перорального приема миноксидила. Гипотензии не наблюдалось. Побочные эффекты в группе перорального введения не потребовали прекращения приема лекарства. Результаты показывают, что низкие дозы миноксидила для перорального применения обеспечивает улучшение FPHL, и не отличаются от 5% раствора миноксидила для местного применения. Эффективность перорального миноксидила в отношении оценки выпадения волос по Синклеру была выше, чем у миноксидила для местного применения. Увеличение общей густоты волос указывают на тенденцию к большему улучшению в группе перорального введения. Пероральный приема миноксидила может быть хорошим вариантом для пациентов с FPHL и плохой переносимостью местного нанесения миноксидила [23].

Миноксидил для приема внутрь в низких дозах при облысении по женскому типу (FPHL) изучен в одноцентровом исследовании с участием 148 женщин со средним возрастом 47,2 года (17–85 лет) [24]. Участницы ежедневно применяли дозы от 0,25 до 2 мг миноксидила (в среднем 1 мг в день) в течение 9 месяцев (диапазон 6–27). В общей сложности, 23 пациента (15,5%) получали миноксидил в качестве монотерапии, а 125 добровольцев (84,5%) использовали и другие сопутствующие методы лечения. У тридцати пациентов (20,3%) наблюдалась стабилизация алопеции, а у 118 (79,7%) – отмечалось клиническое улучшение. Из них, у 95 женщин (64,2%) наблюдалось небольшое улучшение, а у 23 (15,5%) – заметное усиление роста волос. Клинические изменения были выраженными на более поздних стадиях алопеции. Из подгруппы пациентов, получавших миноксидил в режиме монотерапии (n = 23), у 12 (52%) наблюдалось небольшое улучшение, а у 3 (13%) – значительное (Рисунок 3).

Рисунок 3 – Облысение по женскому типу (FPHL) IV степени у 28-летней женщины до лечения (слева) после 6 месяцев монотерапии миноксидилом. Адаптировано из [24].

Кроме того, скорость улучшения показателей у пациентов, получавших монотерапию миноксидилом, была почти такой же, как и в случае комбинированного лечения (65% против 79%, соответственно). Побочные эффекты наблюдались у 29 человек (19%), преимущественно гипертрихоз (25, 17%). Другие нежелательные реакции включали тахикардию (2 добровольца), отек нижних конечностей и общее недомогание у одного; только эти три пациента (2%) отказались от лечения. При многомерном анализе авторы не смогли продемонстрировать статистически значимое различие в эффективности или безопасности миноксидила в зависимости от дозировки или возраста пациентов. Результаты подтверждают, что миноксидил может быть эффективным средством лечения FPHL с более высокой степенью ответа на поздних стадиях облысения и хорошим профилем безопасности [24]. Одним из основных преимуществ перорального приема является долгосрочногое улучшение. Ограничением этого исследования является одновременное использование других методов в одной подгруппе пациентов.

Сублингвальный прием миноксидила для лечения облысения по мужскому и женскому типу (MPHL и FPHL, соответственно) был ретроспективно оценен по серии клинических случаев с участием 64 человек [25]. Пациенты (33 мужчины и 31 женщина, средний возраст 50,92 года, от 17 до 76 лет) получали монотерапию миноксидилом в сублингвальной форме в течение ≥ 6 месяцев. Начальная доза миноксидила составляла 0,45 мг в сутки. У 19 пациентов через 3 месяца дозировка была увеличена до 0,9 мг в день. Добровольцы обследовались каждые 3 месяца. Клинические фотографии оценивали с использованием шкалы Синклера для оценки степени тяжести AГA у мужчин и женщин. Средняя стадия в баллах на исходном уровне составляла 2,77. Среднее снижение стадии Синклера для всех пациентов составило 0,33 через 3 месяца, 0,53 через 6 месяцев, 0,81 через 9 месяцев и 1,07 через 12 месяцев. Наиболее частым побочным эффектом был гипертрихоз легкой степени, зарегистрированный у 12,5% (восемь женщин). Легкое постуральное головокружение (доброкачественное позиционное головокружение) возникло у 7,8% (трое мужчин, две женщины) пациентов и умеренный периферический отек – у 3,1% (две женщины). Серьезных побочных эффектов зарегистрировано не было. Ранее сообщалось о более высокой частоте побочных эффектов при пероральном приеме низких доз миноксидила, чем в исследовании по сублингвальному введению. Сублингвальный миноксидил в дозе 0,45 мг в день оказался эффективен и имел приемлемый профиль безопасности при лечении алопеции у мужчин и женщин [25].

Очаговая алопеция (AA) – это внезапная вспышка облысения на коже головы и других волосяных покровах, ее этиология связана с мононуклеарными клетками и инфильтрацией аутоиммунных лимфоцитов TCD8 в луковице пораженных волосяных фолликулов. Доступные в настоящее время методы лечения позволяют только управлять заболеванием, часто с неудовлетворительными результатами, терапия включает применение кортикотрофов. Миноксидил не входит в стандартное лечение при АА, и его эффективность не является общепризнанной. Местное применение миноксидила в детстве может вызывать гипертрихоз как возможный побочный эффект. Несмотря на это, описан клинический случай, когда 16-летний подросток успешно использовал местный 5% миноксидил два раза в день для лечения пятен на бровях; рост волос возобновился через 4 месяца (Рисунок 4) [26].

Рисунок 4 – Лечение очагов облысения на бровях. До начала приема миноксидила (слева) и через четыре месяца терапии (справа). Адаптировано из [26].

Противовоспалительный эффект миноксидила, с подавлением выработки цитокина IL-1, может играть важную роль при легкой АА. Этот клинический случай может положить начало будущих испытаний применения миноксидила для лечения очаговой алопеции [26].

Заключение

Очевидно, что пероральная форма миноксидила демонстрирует многообещающие результаты в качестве эффективного и безопасного варианта лечения различных типов облысения, включая АГА, хроническое телогеновое истощение, тракционную алопецию, синдром рыхлого анагена, очаговую алопецию, монилетрикс, выпадение волос, вызванное химиотерапией, и даже рубцовую алопецию. АГА у женщин – наиболее изученное состояние, при этом дозы от 0,25 до 1,25 мг являются действенными и не опасными. Низкая доза миноксидила ограничивает побочные эффекты. Для мужчин низкие дозы (0,25 мг) оказались менее эффективными, результативное лечение было замечено при приеме 2,5 или 5 мг миноксидила в день. Миноксидил в более низких дозах (<5 мг) переносится с небольшими и легкими побочными эффектами. Наиболее частым побочным эффектом является гипертрихоз, который отмечался как легкий и управляемый. Со стороны сердечно-легочной системы не было выявлено серьезных побочных эффектов. Тем не менее, медработники и пациенты должны оставаться осторожными и продолжать контролировать артериальное давление, частоту сердечных сокращений и появление признаков задержки жидкости (увеличение веса и отек ног). Кроме того, врачи должны рассматривать миноксидил как вариант лечения для здоровых молодых пациентов, испытывающих трудности с составом для местного нанесения.

1. Kleeman, A., Engel, J., Kutscher, B., Reichert, D., 5th ed., Pharmaceutical Substances: Syntheses, Patents and Applications of the Most Relevant AIPs. 5 ed. 2009, Stuttgart, New York: Georg Thieme Verlag. p. 1800.

2. Guinter Kahn, Inventor of Baldness Remedy, Dies at 80. 2014; Available from: https://www.nytimes.com/2014/09/20/business/guinter-kahn-inventor-of-baldness-remedy-dies-at-80.html.

3. Dargie, H.J., Dollery, C.T., Daniel, J., Minoxidil in resistant hypertension. The Lancet, 1977. 310(8037): p. 515-518. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(77)90660-2.

4. New York Times: Hair Growth Drug Seen as a Wonder for Upjohn. 1985; Available from: https://www.nytimes.com/1985/05/28/business/hair-growth-drug-seen-as-a-wonder-for-upjohn.html.

5. Миноксидил (Minoxidil). Available from: https://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_863.htm.

6. Müller-Jahncke, W.-D., Friedrich, C., Meyer, U., Arzneimittelgeschichte. 2005: Wiss. Verlagsgesellschaft.

7. Ramos, P.M., Goren, A., Sinclair, R., Miot, H.A., Oral minoxidil bio-activation by hair follicle outer root sheath cell sulfotransferase enzymes predicts clinical efficacy in female pattern hair loss. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology, 2020. 34(1): p. e40-e41. DOI: https://doi.org/10.1111/jdv.15891.

8. Rogaine Side Effects. 2020; Available from: https://www.drugs.com/sfx/rogaine-side-effects.html.

9. Kidwai, B.J., George, M., Hair loss with minoxidil withdrawal. Lancet (London, England), 1992. 340(8819): p. 609-610.

10. Ashique, S., Sandhu, N.K., Haque, S.N., Koley, K., A Systemic Review on Topical Marketed Formulations, Natural Products, and Oral Supplements to Prevent Androgenic Alopecia: A Review. Natural Products and Bioprospecting, 2020. 10(6): p. 345-365. DOI: 10.1007/s13659-020-00267-9.

11. DeClementi, C., Bailey, K.L., Goldstein, S.C., Orser, M.S., Suspected toxicosis after topical administration of minoxidil in 2 cats. Journal of Veterinary Emergency and Critical Care, 2004. 14(4): p. 287-292. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1476-4431.2004.04014.x.

12. Katz, H.I., Topical minoxidil: review of efficacy and safety. Cutis, 1989. 43(1): p. 94-98.

13. Olsen, E.A., Whiting, D., Bergfeld, W., Miller, J., Hordinsky, M., Wanser, R., Zhang, P., Kohut, B., A multicenter, randomized, placebo-controlled, double-blind clinical trial of a novel formulation of 5% minoxidil topical foam versus placebo in the treatment of androgenetic alopecia in men. Journal of the American Academy of Dermatology, 2007. 57(5): p. 767-774. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaad.2007.04.012.

14. Gupta, A.K., Charrette, A., Topical Minoxidil: Systematic Review and Meta-Analysis of Its Efficacy in Androgenetic Alopecia. Skinmed, 2015. 13(3): p. 185-189.

15. Sung, C.T., Juhasz, M.L., Choi, F.D., Mesinkovska, N.A., The Efficacy of Topical Minoxidil for Non-Scarring Alopecia: A Systematic Review. Journal of drugs in dermatology : JDD, 2019. 18(2): p. 155-160.

16. Freire, P.C.B., Riera, R., Martimbianco, A.L.C., Petri, V., Atallah, A.N., Minoxidil for patchy alopecia areata: systematic review and meta-analysis. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology, 2019. 33(9): p. 1792-1799. DOI: https://doi.org/10.1111/jdv.15545.

17. Ghonemy, S., Alarawi, A., Bessar, H., Efficacy and safety of a new 10% topical minoxidil versus 5% topical minoxidil and placebo in the treatment of male androgenetic alopecia: a trichoscopic evaluation. Journal of Dermatological Treatment, 2019: p. 1-6. DOI: 10.1080/09546634.2019.1654070.

18. Bruce, A.J., Pincelli, T.P., Heckman, M.G., Desmond, C.M., Arthurs, J.R., Diehl, N.N., Douglass, E.J., Bruce, C.J., Shapiro, S.A., A Randomized, Controlled Pilot Trial Comparing Platelet-Rich Plasma to Topical Minoxidil Foam for Treatment of Androgenic Alopecia in Women. Dermatologic Surgery, 2020. 46(6). DOI: 10.1097/DSS.0000000000002168.

19. Abdallah, M.A.E.-R., Shareef, R., Soltan, M.Y., Efficacy of intradermal minoxidil 5% injections for treatment of patchy non-severe alopecia areata. Journal of Dermatological Treatment, 2020: p. 1-4. DOI: 10.1080/09546634.2020.1793893.

20. Randolph, M., Tosti, A., Oral minoxidil treatment for hair loss: A review of efficacy and safety. Journal of the American Academy of Dermatology, 2020. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaad.2020.06.1009.

21. Vastarella, M., Cantelli, M., Patrì, A., Annunziata, M.C., Nappa, P., Fabbrocini, G., Efficacy and safety of oral minoxidil in female androgenetic alopecia. Dermatologic Therapy, 2020. n/a(n/a): p. e14234. DOI: https://doi.org/10.1111/dth.14234.

22. Panchaprateep, R., Lueangarun, S., Efficacy and Safety of Oral Minoxidil 5 mg Once Daily in the Treatment of Male Patients with Androgenetic Alopecia: An Open-Label and Global Photographic Assessment. Dermatology and Therapy, 2020. 10(6): p. 1345-1357. DOI: 10.1007/s13555-020-00448-x.

23. Ramos, P.M., Sinclair, R.D., Kasprzak, M., Miot, H.A., Minoxidil 1 mg oral versus minoxidil 5% topical solution for the treatment of female-pattern hair loss: A randomized clinical trial. Journal of the American Academy of Dermatology, 2020. 82(1): p. 252-253. DOI: 10.1016/j.jaad.2019.08.060.

24. Rodrigues-Barata, R., Moreno-Arrones, O.M., Saceda-Corralo, D., Jiménez-Cauhé, J., Ortega-Quijano, D., Fernández-Nieto, D., Jaén-Olasolo, P., Vaño-Galvan, S., Low-dose oral minoxidil for female pattern hair loss: a unicenter descriptive study of 148 women. Skin Appendage Disorders, 2020. 6(3): p. 175-176.

25. Sinclair, R., Trindade de Carvalho, L., Ferial Ismail, F., Meah, N., Treatment of male and female pattern hair loss with sublingual minoxidil: a retrospective case-series of 64 patients. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology, 2020. n/a. DOI: https://doi.org/10.1111/jdv.16616.

26. Rodríguez, F.T., Ofi-label topical Minoxidil monotherapy successfully used on eyebrow Alopecia areata plaque. Dermatología peruana, 2020. 20(2): p. 191.