RADSUBSTANCE

Ингибиторы ФДЭ5 в лечении эректильной дисфункции: Силденафил, Тадалафил, Варденафил, Уденафил, Аванафил

Эректильная дисфункция – распространенная проблема у мужчин, зависящая от внешних и внутренних факторов, стресса, возраста и образа жизни. Ингибиторы ФДЭ5 (фосфодиэстеразы 5) являются эффективным и безопасным средством лечения нарушений эрекции и семяизвержения. Эти препараты удобны в использовании, поскольку их можно применять перорально. В обзоре рассмотрено семейство ингибиторов ФДЭ5 и наиболее известные его представители – Силденафил, Тадалафил, Варденафил, Уденафил и Аванафил.

Эректильная дисфункция (ЭД) у мужчин – постоянная и/или повторяющаяся неспособность достичь и/или поддерживать эрекцию полового члена, достаточную для сексуальной активности, являющаяся частым состоянием у мужчин. ЭД оказывает крайне негативное воздействие на благополучие человека, снижая уверенность в себе и настроение. Факторы риска возникновения ЭД включают возраст, ишемическую болезнь сердца, ожирение, курение, употребление алкоголя, наркотиков, неправильное питание, чрезмерную или недостаточную физическую активность депрессию, гипертонию, предшествующие операции на органах малого таза и травмы спинного мозга, а также психологические факторы [1, 2].

Распространенность эректильной дисфункции увеличивается с возрастом, поражая примерно 1–10% мужчин в возрасте до 40 лет, 2–9% – от 40 до 49 лет, увеличиваясь до 20–40% в интервале 60–69 лет и достигая 50–100% среди лиц старше 70 лет [3]. Проблема эректильной дисфункции стала чрезвычайно распространенной: по последним данным, к 2025 году около 320 миллионов человек столкнутся с этим расстройством [4].

Согласно рекомендациям Ассоциации урологов (AUA), обследование при ЭД должно включать в себя тщательный медицинский, сексуальный и психосоциальный анамнез, физический осмотр и выборочные лабораторные исследования. Также следует рассмотреть возможность направления к специалисту в области психического здоровья. Современные методы лечения ЭД включают секс-терапию, пероральные препараты, интракавернозные инъекции, уретральные свечи с алпростадилом, устройства для вакуумного воздействия и имплантаты полового члена [1]. Ингибиторы фосфодиэстеразы-5 (ФДЭ5) обычно используются в первой линии терапии ЭД, т. к. они относятся к наименее инвазивным методам и подходят для перорального применения. Успешное лечение эректильной дисфункции (ЭД) связано с улучшением психологического статуса, самооценки и воспринимаемого качества отношений. Это может быть достигнуто путем восстановления сексуальной функции с помощью лечения. Важно пропагандировать здоровый образ жизни и дать мужчинам возможность предотвратить ЭД и обеспечить раннее выявление расстройства для своевременного лечения.

Ингибиторы ФДЭ5 считаются безопасными, эффективными при ЭД и хорошо переносимыми. Несмотря на это, ингибиторы ФДЭ5 не всегда оптимальны из-за таких факторов, как побочные эффекты, нежелание заниматься сексом «по расписанию», зависящему от режима приема лекарств, отсроченная реакция между приемом препарата и наступлением его действия, а также финансовые затраты.

Ингибиторы ФДЭ5 (PDE5)

Открытие ингибиторов фосфодиэстеразы 5, вызывающих эрекцию полового члена, было случайным, выявленным как побочный эффект при введении в процессе исследования их способности лечить гипертонию и стенокардию [4]. Сами рецепторы были обнаружены еще в 1980 году [5]. Существует несколько широко распространенных ингибиторов ФДЭ5 и одобренных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA, США): силденафил, аванафил, варденафил, тадалафил. Другие коммерчески доступные средства – лоденафил, микроденафил и уденафил – пока не получили разрешения для медицинского применения.

Зависимость активности от структуры

Химическое сходство и явные различия между силденафилом, варденафилом и тадалафилом в отношении их селективности в ингибировании ФДЭ5 и других изоформ рецептора и их фармакокинетических различий в значительной степени влияют на профиль эффективности этих соединений [6]. Родственные фрагменты выделены синим в формулах соответствующих веществ ниже. Очевидное различие трех препаратов – это гетероциклические системы, используемые для имитации пуринового фрагмента циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), внутриклеточного посредника, участвующего в реализации эффектов ряда гормонов. Хотя гетероциклические системы и алкильный N-заместитель, присоединенный к боковой цепи пиперазина, являются единственными структурными различиями между силденафилом и варденафилом, они не объясняют, почему варденафил более чем в двадцать раз эффективнее, чем силденафил, в отношении ингибирования ФДЭ5. Анализ взаимосвязи между структурой и активностью для силденафила и варденафила показал, что метильная или этильная группа пиперазинового фрагмента имеет небольшое значение в разнице в эффективности ингибирования ФДЭ5, тогда как различия гетероциклических кольцевых систем играют решающую роль в высокой активности варденафила [7].

Селективность и метаболизм

Сравнение значений ингибирования in vitro (IC50) показывает, что варденафил примерно в десять раз более селективен в качестве ингибитора ФДЭ5, чем силденафил и тадалафил [7]. Кроме того, варденафил также почти в четыре раза более селективен, чем силденафил, в отношении ингибирования ФДЭ1 и ФДЭ6, о чем свидетельствуют его отношения селективности IC50: ФДЭ5/ФДЭ1 составляет 257 для варденафила и 60 – для силденафила, а соотношение ФДЭ5/ФДЭ6 – 16 для варденафила и 7,4 для силденафила. Низкое соотношение селективности ФДЭ5/ФДЭ6 позволяет предположить, что в терапевтических дозах силденафил примерно в десять раз сильнее в отношении ФДЭ5, чем к ФДЭ6, фермента сетчатки в фоточувствительных рецепторах человека. Такое низкое отношение селективности силденафила указывает на то, что он с большей вероятностью ингибирует ФДЭ6, что является причиной нарушений цветового зрения, наблюдаемых при высоких дозах препарата.

Силденафил, варденафил и тадалафил имеют лишь ограниченную биодоступность при пероральном приеме из-за пресистемного метаболизма в кишечнике и метаболизма первого прохождения через печень под действием изоформ фермента CYP3A [6]. Тадалафил преимущественно метаболизируется печеночным CYP3A4 с минимальным пресистемным метаболизмом. Все три препарата быстро всасываются после перорального приема и достигают пиковых концентраций в плазме в течение 30–60 минут. Быстрое всасывание и липофильность считаются предпосылками для проявления эффектов и сексуального удовлетворения. Силденафил и варденафил быстро всасываются, но со значительной разницей в их средней биодоступности, составляющей примерно 15% для варденафила и 40% – для силденафила. Прием пищи с высоким содержанием жиров не оказывает значительного влияния на скорость и степень всасывания тадалафила, но снижает скорость абсорбции силденафила и варденафила, что согласуется с их расчетной липофильностью. Остается неясным, влияет ли еда на их терапевтическую эффективность.

Основным путем выведения ингибиторов ФДЭ5 является метаболизм в печени, при этом почечная экскреция неметаболизированного лекарственного средства составляет менее 1%.

Вопрос эффективности ингибиторов ФДЭ5 изучался в 22 исследованиях [3]. Эффективность таких препаратов определяется твердостью и продолжительностью эрекции. Во всех исследованиях в среднем 12,1% участников указали, что неэффективность является причиной прекращения приема, при этом, в 21 исследовании 2,5% мужчин прекратили использование ингибиторов ФДЭ5 из-за побочных эффектов, включая головные боли, ринит, болезнь Пейрони (фиброз пещеристых тел) и боли в груди.

Показания для применения ингибиторов ФДЭ5

Ингибиторы ФДЭ5 назначают при следующих состояниях:

1. Эректильная дисфункция. Ингибиторы ФДЭ5 рекомендуются в качестве лечения первой линии для терапии ЭД, вызванной психогенными, сосудистыми и невропатическими причинами в сочетании с препаратами, специфичными для этиологии.

2. Идиопатическая легочная гипертензия. Присутствие большого количества рецепторов ФДЭ5 в сосудах легких делает ингибиторы PDE5 важным средством лечения легочной гипертензии.

3. Преждевременная эякуляция (ПЭ), связанная с эректильной дисфункцией. Ингибиторы ФДЭ5 эффективны при лечении ПЭ, связанной с ЭД. Рецепторы ФДЭ5 экспрессируются в сократительной ткани мужского репродуктивного тракта и их ингибирование увеличивает время до достижения эякуляции.

4. Высокогорная болезнь. Лечение силденафилом снижает частоту легочной гипертензии у людей с высоким систолическим артериальным давлением, вызванным высотой, но не улучшает сатурацию артериальной крови кислородом, частоту сердечных сокращений, т. е., не помогает при острой горной болезни.

5. Реабилитация после радикальной простатэктомии. Раннее использование силденафила для реабилитации после оперативного вмешательства по поводу рака предстательной железы (РПЖ) было признано полезным для уменьшения ЭД из-за нейрорегенеративного воздействия на кавернозный нерв, который часто повреждается во время операции.

6. Антиангинальные свойства. Изначально представленные на рынке как антиангинальные, эти препараты показали снижение смертности от серьезных сердечно-сосудистых событий у людей с диабетом за счет их воздействия на эндотелий.

7. Симптомы нижних мочевыводящих путей (СНМП) из-за доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) с одновременным присутствием эректильной дисфункции. Препараты уменьшают симптомы неуверенности, позывов к мочеиспусканию и их частоту.

Ниже приведены потенциальные показания, для которых нет полного понимания эффективности и необходимы дополнительные исследования:

1. Сердечная недостаточность. Ингибиторы ФДЭ5 снижают гипертрофию сердца на животных моделях. Из-за присутствия рецепторов ФДЭ5 в ткани миокарда, препараты могут быть полезны для изменения прогрессирования многочисленных сердечных заболеваний. Экспрессия рецепторов ФДЭ5 значительно увеличивается при дилатационной кардиомиопатии, гипертрофии правого желудочка и легочной гипертензии.

2. Инсульт. Недавние исследования, проведенные на животных, показали уменьшение размера инфаркта и повышение защиты от ишемического реперфузионного повреждения за счет значительного увеличения уровней цГМФ и ангиогенеза в случаях, когда ингибиторы ФДЭ5 вводятся через 24 часа после инсульта [8]. Было показано, что введение ингибиторов ФДЭ5 улучшает рост нервной системы и кратковременную память, потенциально обращая вспять эффекты снижения уровней цГМФ, наблюдаемые при старении.

3. Периферическая невропатия. Опубликован отчет, в котором предполагалось, что ежедневное использование ингибиторов ФДЭ5 помогло облегчить симптомы периферической невропатии за счет улучшения кровотока.

4. Улучшение фертильности. Пероральное введение ингибиторов ФДЭ5 повышает подвижность сперматозоидов у бесплодных мужчин с олигоспермией, но не влияет на нормальных пациентов [9].

5. Заболевание периферических артерий (ЗПА). Хроническое введение ингибиторов ФДЭ5 улучшает дистанцию ходьбы у пациентов с ЗПА, вероятно, за счет изменения пути оксида азота. Также снижается заболеваемость пальцевыми язвами у пациентов с системным склерозом.

6. Диабетическая нефропатия. Роль ингибитора ФДЭ5 заключается в улучшении чувствительности к инсулину и уменьшении тяжести альбуминурии, наблюдаемой при нефропатии [10].

Механизм действия

Чтобы понять механизм действия ингибиторов ФДЭ5, нужно кратко представить нормальную физиологию эрекции полового члена. После сексуальной стимуляции нервные импульсы высвобождают нейротрансмиттеры в кавернозных телах, вызывая выработку оксида азота эндотелиальными клетками, который проникает в соседние гладкомышечные клетки и стимулирует образование цГМФ, что приводит к вазодилатации (расслабление гладкой мускулатуры стенок кровеносных сосудов) и усилению кровотока в половом члене.

Механизм действия ингибиторов ФДЭ-5 на цГМФ заключается в том, что эти препараты подавляют фермент фосфодиэстеразу-5 (ФДЭ-5), присутствующий в гладкомышечных клетках сосудов. При ингибировании этого фермента, предотвращается разрушение цГМФ. цГМФ активирует протеинкиназу G и вызывает расслабление гладких мышц сосудов. Предотвращение деградации цГМФ ферментом ФДЭ-5 приводит к накоплению цГМФ в гладких мышцах сосудов, что приводит к расширению кровеносных сосудов. Расширение артерий полового члена ведет к более продолжительной и жесткой эрекции. Кроме того, ингибиторы ФДЭ5 улучшают функцию эндотелия и уменьшают апоптоз гладкомышечных клеток сосудов в кавернозном теле.

Подобный механизм действия также приводит к расширению сосудов легочных артерий, облегчая симптомы легочной гипертензии. Ингибиторы ФДЭ5 препятствуют ремоделированию (патологическому изменению) легочной сосудистой сети. Известно, что при введении пациентам, страдающим сердечной недостаточностью, эти препараты ингибируют ремоделирование миокарда. Все упомянутые выше ингибиторы ФДЭ5 имеют одинаковый механизм действия, но различаются по селективности к изоферментам ФДЭ, в частности, по отношению к ФДЭ6 (силденафил); на ФДЭ11 (тадалафил) обычно влияет перекрестная реактивность, что приводит к проявлению специфических побочных эффектов, например, болей в спине.

Побочные эффекты

Ни один из ингибиторов ФДЭ5 не является абсолютно селективным по отношению к рецептору ФДЭ5, и большинство нежелательных реакций происходит из-за перекрестного взаимодействия с другими изоферментами ФДЭ и обычно зависит от дозы. Чем выше дозировка, тем чаще и сильнее они проявляются. Некоторые из общих побочных эффектов, с которыми сталкиваются при использовании ингибиторов ФДЭ5, включают:

Легкая головная боль и приливы – более выражены для силденафила

Изменение цветового зрения, проявляющееся в виде легкого и временного синего оттенка воспринимаемого изображения – обусловлено наличием высокой концентрации фермента ФДЭ6 в палочках и колбочках сетчатки, что делает эти клетки чувствительной мишенью для ингибиторов ФДЭ5, особенно силденафила, который имеет высокое сродство к ингибированию ФДЭ6 Показано, что этот эффект не сопровождается какими-либо структурными и функциональными изменениями сетчатки.

Боли в спине и миалгии – из-за высокой концентрации фермента ФДЭ11 в скелетных мышцах, который демонстрирует значительную перекрестную реактивность при использовании тадалафила.

Гипотония и головокружение, ринит – характерны для всех ингибиторов ФДЭ5.

Тем не менее, неблагоприятные исходы, возникающие при применении ингибиторов ФДЭ5, редко приводят к их отмене.

Использование ингибиторов ФДЭ5 также коррелирует с менее известными и редко встречающимися побочными эффектами, при этом, их низкая частота возникновения не требует вывода препаратов с рынка:

NAION (неартериальная передняя ишемическая оптическая нейропатия) и безболезненное снижение зрения на один глаз, которое обычно необратимо. Патофизиология явления неизвестна, но оно демонстрирует повышенные риски заболеваемости у пациентов с гипертонией, диабетом, гиперлипидемией и сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Потеря слуха – сенсоневральная потеря слуха с неясной патофизиологией наблюдалась в нескольких исследованиях, которые побудили FDA выпустить предупреждение о риске потери слуха из-за использования ингибиторов ФДЭ5.

Приапизм – возникает нечасто, но риск увеличивается при одновременном применении с другими лекарствами от ЭД. Некоторые исследования документально подтвердили, что ежедневное использование ингибиторов ФДЭ5 помогает в предотвращении развития случаев приапизма.

Меланома – относительно недавние исследования сосредоточили внимание на риске меланомы при хроническом применении ингибиторов ФДЭ5 [11]. Существует гипотеза, что низкие уровни ингибиторов ФДЭ5, действуя через митоген-активируемую протеинкиназу, могут увеличить риск, особенно у пациентов с мутацией гена BRAF. Однако твердых доказательств этому еще не получено.

Рак простаты – исследователи отметили частоту рецидивов рака простаты после радикальной простатэктомии в некоторых исследованиях, но данных оказалось недостаточно, чтобы требовать прекращения приема ингибиторов ФДЭ5 у этих пациентов.

Противопоказания

Абсолютные противопоказания для использования ингибиторов ФДЭ5:

У пациентов, принимающих нитраты или нитроглицерин, одновременный прием ингибиторов ФДЭ5 приводит к чрезмерному снижению преднагрузки. Этот феномен часто встречается у пациентов, принимающих нитраты длительного действия, такие как изосорбид мононитрат или динитрат, и трансдермальные нитроглицериновые пластыри в качестве средства профилактики хронической стенокардии, и которые одновременно принимают ингибиторы ФДЭ5. Ученые из Американского колледжа кардиологии рекомендуют пациентам, принимающим ингибиторы ФДЭ5, подождать не менее 1–2 дней после приема их последней дозы перед введением нитратов [12].

Известно, что варденафил вызывает незначительное удлинение интервала QT и поэтому противопоказан пациентам, принимающим антиаритмические средства типа 1А, типа 3, а также лицам с врожденным синдромом удлиненного интервала QT.

Осторожность необходима пациентам со следующими относительными противопоказаниями:

Инфаркт миокарда, инсульт или опасная для жизни аритмия в анамнезе за последние шесть месяцев. Гипотония или гипертония в покое. Сердечная недостаточность или нестабильная стенокардия в анамнезе. Сопутствующее применение альфа-адреноблокаторов

Толерантность

Не известно каких-либо доказательств возникновения любой формы зависимости или толерантности при хроническом введении ингибиторов ФДЭ5. Некоторые данные подтвердили, что ингибиторами ФДЭ5 одновременно злоупотребляли с использованием алкоголя и запрещенных наркотических препаратов. Поступали сообщения о возникновении судорог и инфаркта миокарда при употреблении ингибиторов ФДЭ5, вероятно, из-за церебрального вазодилатирующего эффекта (снижение тонуса гладкой мускулатуры стенок кровеносных сосудов) и ингибирования цитохрома Р450 запрещенными веществами, которые иногда принимали одновременно с лекарствами [4].

В настоящее время к наиболее доступным селективным ингибиторам ФДЭ5 относятся препараты силденафил (Виагра), варденафил (Левитра) и тадалафил (Сиалис). В последние годы они были одними из наиболее широко продаваемых и коммерчески успешных препаратов для лечения эректильной дисфункции у мужчин, а также недавно были одобрены для лечения легочной гипертензии. Эти субстанции обладают высокой селективностью ингибирования ФДЭ5 по сравнению с другими классами ФДЭ [6]. Рассмотрим их и некоторые другие ингибиторы ФДЭ5.

Силденафил

Силденафил (viagra, динамико, sildenafil, камастил, revatio, ревацио, эрексезил, 1-[[3-(6,7-дигидро-1-метил-7-оксо-3-пропил-1Н-пиразоло[4,3-альфа]пиримидин-5-ил)-4-этоксифенил]сульфонил]пиперазина цитрат; CAS  139755-83-2)

Силденафил стал первым селективным ингибитором ФДЭ, который был одобрен в 1998 году для применения и признан эффективным при лечении ЭД [13]. Начало его изучения относится к 1989 году, однако его медицинское применение разрешили лишь в 1998 году. Силденафил имеет примерно десятикратную селективность в отношении ФДЭ5 против ФДЭ6, который обнаруживается в фоторецепторах человеской сетчатки глаза. Исследования in vitro метаболизма силденафила продемонстрировали, что N-дезметилсилденафил, первичный метаболит, и второстепенный метаболит, образующийся из-за окислительного раскрытия пиперазинового кольца, возникают при действии ферментов CYP3A4, CYP2C19, CYP2C9 и CYP2D6. Расчетный относительный вклад в клиренс составил 79% для CYP3A4, 20% для CYP2C9 и менее 2% для CYP2C19 и CYP2D6 [6]. Эти результаты демонстрируют, что CYP3A4 является основным цитохромом, опосредующим N-деметилирование, и что препараты, ингибирующие CYP3A4, вероятно, ухудшают биотрансформацию и клиренс силденафила. Фармакокинетика радиоактивно меченного силденафила соответствовала быстрой абсорбции, метаболизму первого прохождения и, в первую очередь, элиминации N-деметилированных производных с калом. Всасывание перорально введенного силденафила происходит быстро (~92%), тогда как пероральная биодоступность составляла ~38% в результате метаболизма первого прохождения.

Силденафил применяют в дозировках 25–100 мг внутрь за час до запланированного полового сношения. Пероральная доза силденафила, рекомендуемая для лечения легочной артериальной гипертензии (ЛАГ), составляет 20 мг три раза в день. Побочные эффекты следующие: головная боль (16%), приливы (10%), головокружение (2%), изменение цветовосприятия и другие нарушения зрения (3%).

 На рынке появился новый вариант препарата силденафила, под названием инвида, растворимый во рту, который распадается в течение нескольких секунд после приема внутрь и, следовательно, быстро всасывается. Этот состав предлагает дополнительное преимущество у пациентов с дисфагией и улучшает эффективность за счет быстрого действия [14, 15].

Варденафил

Варденафил (Левитра, Vardenafil, Staxyn, Vivanza, 1-[[3-(1,4-дигидро-5-метил-4-оксо-7-пропилимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-4-этоксифенил]сульфонил]-4-этилпиперазин (в виде моногидрохлорида); CAS 224785-90-4)

Варденафил от компании Bayer Pharmaceuticals и партнеров стал вторым представленным на рынке препаратом и имел преимущество в том, что время его действия не сокращалось при приеме препарата на полный желудок [16].

Препарат был анонсирован Bayer в 2001 году, и уже в 2003, по результатам успешных клинических испытаний, – одобрен к применению [17].

 Варденафил в тридцать раз более эффективен в качестве ингибитора ФДЭ5 (средняя IC50=3,9 нмоль/л), чем силденафил, он десятикратно превосходит тадалафил, с большей селективностью (>1000 раз) по отношению ФДЭ5 человека, чем для ФДЭ2–4; умеренная селективность (> 80 раз) проявляется для ФДЭ1. Варденафил специфично подавлял гидролиз цГМФ ферментом ФДЭ5 с IC50=0,7 нмоль/л (для силденафила IC50=6,6 нмоль/л). IC50 варденафила для ФДЭ1 – 180 нмоль/л, по отношению к ФДЭ6 – 11 нмоль/л, а для ФДЭ2–4 – свыше 1000 нмоль/л [6].

Большинству пациентов рекомендуют начинать с дозировки 10 мг за один час перед половым контактом, перорально. Из-за влияния индивидуальных особенностей, количество можно варьировать в интервале 5–20 мг. Максимальная частота применения  лекарства – один раз в день [17].

Пациенты, принимавшие варденафил, испытали следующие побочные эффекты: головную боль (15%), приливы (11%), ринит (9%), диспепсию (4%), синусит (3%) и гриппоподобный синдром (3%).

Уденафил

Уденафил (Udenafil, DA-8159, Zydena, 3-(1-метил-7-оксо-3-пропил-4H-пиразоло[5,4-e]пиримидин-5-ил)-N-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]-4-пропоксибензолсульфонамид; CAS 268203-93-6)

Уденафил – относительно новый ингибитор ФДЭ5, разработанный компанией Dong-A Pharmaceutical и уже доступный в Корее (Zydena®) после его одобрения национальным регулятором, аналогом FDA, в ноябре 2005 г. Также уденафил продается в ряде других стран, включая Россию. В США препарат пока не получил разрешения.

Уденафил – препарат длительного действия с периодом полувыведения 11–13 часов и относительно быстрым всасыванием: максимальная концентрация достигается через 1–1,5 часа от приема [18]. В исследовании фазы III в Корее оценивались эффективность и безопасность перорального приема уденафила у пациентов с ЭД путем рандомизированного двойного слепого многоцентрового эксперимента в параллельных группах с плацебо-контролем и фиксированными дозами. Группа из 167 мужчин с ЭД широкой этиологии и степени тяжести получали уденафил в дозах 100 мг, 200 мг или плацебо в течение 12 недель. В целом об улучшении эрекции сообщили 82% (100 мг), 89% (200 мг) и 26% (плацебо). Все ответы на уденафил были значительно выше, чем на плацебо. Пациенты, получавшие уденафил в дозе 100 или 200 мг, были значительно удовлетворены отношениями со своими сексуальными партнерами (оценка удовлетворенности жизнью) против плацебо. К нормальной эректильной функции перешли 35% (доза 100 мг) и 48% (200 мг) мужчин, получавших уденафил, после 12 недель лекарственной терапии против 4% для плацебо. В другом аналогичном эксперименте 104 добровольца с ЭД широкой этиологии и степени тяжести были рандомизированы для применения уденафила в дозе 100 мг или плацебо. Мужчинам предлагали попытаться совершить половой акт примерно через 8–12 часов после введения в течение четырехнедельного периода лечения. До 12 часов после введения уденафила частота успешного контакта составляла 55% в группе 100 мг уденафила и 28% в группе плацебо. Побочные эффекты были преимущественно легкими, серьезных реакций, связанных с приемом препарата, не сообщалось.

Уденафил принимают по 100 мг за полчаса до предполагаемого полового контакта; дозировку можно увеличить до 200 мг. Рекомендуется использовать препарат не чаще одного раза в сутки. Уденафил характеризуется классическим набором побочных эффектов ингибиторов ФДЭ5.

Аванафил

Аванафил (Avanafil, Stendra, Spedra 4-[(3-хлор-4-метоксифенил)метиламино]-2-[(2S)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]-N-(пиримидин-2-илметил)пиримидин-5-карбоксамид; CAS 330784-47-9)

Аванафил – производное пиримидина, действующее как сильный и высокоселективный ингибитор ФДЭ5: ингибирующая концентрация IC50=5,2 нмоль/л [18]. Препарат в 2012 году получил одобрение FDA. Аванафил показал более высокую селективность (в 120 раз) к ФДЭ5 против ФДЭ6, чем силденафил (в 16 раз) и варденафил (в 21 раз). В отличие от тадалафила, аванафил не подавлял рецептор ФДЭ11. Фармакокинетика этого препарата была оценена в двух исследованиях. В первом лечение состояло из однократных пероральных доз по 50, 100 и 200 мг, а концентрация в плазме измерялась в течение 72 часов. Впоследствии все добровольцы получали суточные дозы в течение 14 дней. Во втором исследовании более высокая доза аванафила (200 мг) вводилась дважды в день в течение семи дней. Эти исследования показали быстрое всасывание с максимальной концентрацией в крови примерно через 35 минут и короткий период полураспада, <1,5 часа, без какого-либо значительного накопления аванафила при приеме один или два раза в день.

Рандомизированное многоцентровое двойное слепое исследование фазы II с дозировками 50–200 мг аванафила против плацебо или силденафила в дозе 50 мг оценивало продолжительность ригидности >60%, пиковую жесткость и субъективные отзывы пациентов. Тогда как пиковая реакция на силденафил приходилась на среднее или позднее временное окно, максимальная реакция на аванафил наблюдалась в раннее время после приема для всех доз.

Другое рандомизированное, двойное слепое, параллельное, многоцентровое двенадцатинедельное исследование с применением плацебо было проведено для оценки эффективности и безопасности различных доз аванафила [19]. После вводного периода без лечения 284 мужчины в возрасте от 32 до 70 лет с легкой и умеренной ЭД, средняя продолжительность которой составляла 66,7 месяцев, были случайным образом распределены в группы плацебо или лечения аванафилом в дозах 50, 100, 200 или 300 мг, принимаемых за 30 минут до начала половой активности. Ограничений в приеме алкоголя или пищи перед приемом лекарств не накладывалось. Частота достижения вагинального проникновения составляла 76,2% (50 мг), 79,2% (100 мг), 79,8% (200 мг), 83,7% (100 мг) и 60,1% (группа плацебо). Процент сексуальных контактов, когда испытуемые смогли сохранить эрекцию достаточное время для успешного завершения полового акта, составила 53,9% (доза 50 мг), 58,6% (100 мг), 62,1% (200 мг), 64,3% (100 мг) и 28% (плацебо). Из нежелательных явлений наиболее часто отмечали головную боль.

Также были изучены гемодинамические эффекты совместного введения аванафила и нитроглицерина (тринитрата глицерина) [18]. Снижение систолического артериального давления (САД) и увеличение частоты сердечных сокращений (ЧСС) после приема аванафила были меньше, чем аналогичные изменения после введения силденафила, и различия между этими ингибиторами ФДЭ5 были статистически значимыми в некоторые моменты времени. Аванафил не оказывал заметного влияния на САД или ЧСС при введении за 12 часов до нитроглицерина, что указывает на то, что он может быть предпочтительным ингибитором ФДЭ5 для пациентов, которые находятся в группе риска из-за использования нитратов.

Аванафил принимают однократно по 50, 100 или 200 мг за полчаса до запланированной сексуальной активности, раз в сутки.

Покраснение лица является наиболее частым нежелательным явлением и зарегистрировано у 4–11% пациентов. Остальные нежелательные реакции подобны таковым для силденафила.

Тадалафил

Тадалафил (Tadalafil, Сиалис, Adcirca, Cialis, (6R,12aR)-6-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-метил-2,3,6,7,12,12a-гексагидро-2-метилпиразино[1′,2′:1,6]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион; CAS 171596-29-5)

Тадалафил был разработан в 2001 году компанией Eli Lill и одобрен к применению в 2003 году [20]. Тадалафил можно принимать на полный желудок, что не замедляет начало эффектов. Препарат имеет гораздо более длительный срок действия, до 48 часов, по сравнению с силденафилом и варденафилом, которые действуют примерно 4 часа [6]. Более продолжительный период полувыведения тадалафила приводит к более длительному периоду реакции по сравнению с силденафилом и варденафилом. Увеличенное терапевтическое окно требует меньших временных ограничений для эффективности тадалафила, что было интерпретировано как преимущество, поскольку дает возможность для проявления спонтанной сексуальной активности. Однако из-за длительного периода полувыведения тадалафил обнаруживается в плазме крови даже через пять дней после перорального приема. Это предполагает возможность накопления препарата при регулярном введении через короткие промежутки времени, что способствует возрастанию риска возникновения побочных эффектов, особенно при чрезмерном увлечении этим ингибитором ФДЭ5.

Введение в молекулу 3,4-метилендиоксифенильного заместителя в пипиридиновом кольце и существенное изменение структуры относительно первых препаратов, оказало значительное влияние на повышение эффективности тадалафила в качестве ингибитора ФДЭ5, при этом практически не изменив значение IC50. Тадалафил является сильнодействующим ингибитором ФДЭ5 (IC50=5 нмоль/л) с высокой селективностью в отношении ФДЭ5 по сравнению с ФДЭ1 и ФДЭ4. Отношение селективности ФДЭ5/ФДЭ6 составляет 85 [6].

Интересно, что, в отличие от других ингибиторов ФДЭ5, тадалафил способствует увеличению мышечной массы и функции эндотелия у мужчин без ожирения с легкой ЭД или СНМП [21]. Группа из 43 мужчин в течение двух месяцев принимала препарат по 5 мг ежедневно или по 20 мг – эпизодически, по потребностям. У пациентов, использовавших тадалафил ежедневно, масса тела в среднем увеличилась на 2 кг, и вернулась к исходному уровню через два месяца после отмены. Такое действие объясняют благотворным влиянием препарата на периферическую микроциркуляцию крови и повышенное усвоение глюкозы.

Тадалафил принимают перорально, по 5–20 мг за час перед предполагаемой сексуальной активностью. Пероральные дозы, рекомендуемые для лечения легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) – 40 мг/сутки однократно. Лицам с симптомами ДГПЖ нижних мочевыводящих путей с сопутствующей ЭД тадалафил назначают по 5 мг.

Введение разовой дозы, составляющей 20 мг, мужчины испытывали головную боль (15%), диспепсию (10%), боли в спине (6%), миалгию (3%), заложенность носа (3%) и покраснение (3%). Сексуальные действия совпадают с повышенной активностью сердечно-сосудистой системы, что может увеличить риск сердечно-сосудистых событий. Пациентам с заболеваниями сердца не рекомендуется использовать тадалафил или другие аналогичные методы лечения ЭД.

Заключение

В заключение отметим, что роль ингибиторов ФДЭ5, особенно тадалафила и силденафила, клинически доказана при лечении эректильной дисфункции и легочной гипертензии. Тем не менее, такие препараты имеют огромный потенциал в других областях медицины, таких как лечение периферической невропатии, заболеваний периферических артерий и сердечной недостаточности. Это требует дополнительных обширных исследований.

Ингибиторы ФДЭ5 считаются препаратом выбора для лечения ЭД как врачами, так и пациентами. Очевидно, такая ситуация сохранится и в ближайшие годы. Новые классы средств для лечения ЭД, проходящие клинические испытания, в настоящее время далеки от клинической практики. Однако следует помнить, что оценка эффективности лечения должна включать степень удовлетворенности, а также нежелательные явления. Пациенты должны знать обо всех вариантах терапии, поскольку ни один из них не является универсальным для всех случаев ЭД. Понимание особенностей пациентов, их потребностей и ожиданий от сексуальной жизни, является ключом к успешному лечению.

Потенциальным потребителям ингибиторов ФДЭ5 необходимо иметь в виду, что на нелегальном рынке преобладают фальсифицированные лекарства от эректильной дисфункции, но их активные ингредиенты, похоже, не представляют серьезной опасности для здоровья [22]. Тем не менее, следует отметить, что фальсифицированные препараты для лечения ЭД могут оказаться потенциально смертельными, о чем свидетельствует вспышка гипогликемии в Юго-Восточной Азии из-за ошибки, совершенной при их производстве [23].

1 2 3 4 5

1.         Raheem, O.A., Natale, C., Dick, B., Reddy, A.G., Yousif, A., Khera, M., Baum, N., Novel Treatments of Erectile Dysfunction: Review of the Current Literature. Sex Med Rev, 2021. 9(1): p. 123-132. DOI: https://doi.org/10.1016/j.sxmr.2020.03.005.

2.         Sivaratnam, L., Selimin, D.S., Abd Ghani, S.R., Nawi, H.M., Nawi, A.M., Behavior-Related Erectile Dysfunction: A Systematic Review and Meta-Analysis. The Journal of Sexual Medicine, 2021. 18(1): p. 121-143. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jsxm.2020.09.009.

3.         Williams, P., McBain, H., Amirova, A., Newman, S., Mulligan, K., Men’s beliefs about treatment for erectile dysfunction—what influences treatment use? A systematic review. International Journal of Impotence Research, 2021. 33(1): p. 16-42. DOI: 10.1038/s41443-020-0249-1.

4.         Dhaliwal, A., Gupta, M., PDE5 Inhibitor. 2020: StatPearls Publishing, Treasure Island (FL).

5.         Francis, S.H., Lincoln, T.M., Corbin, J.D., Characterization of a novel cGMP binding protein from rat lung. The Journal of biological chemistry, 1980. 255(2): p. 620-626.

6.         Lemke, T.L., Williams, D.A., Foye’s principles of medicinal chemistry. 2012: Lippincott Williams & Wilkins.

7.         Saenz de Tejada, I., Angulo, J., Cuevas, P., Fernández, A., Moncada, I., Allona, A., Lledó, E., Körschen, H.G., Niewöhner, U., Haning, H., Pages, E., Bischoff, E., The phosphodiesterase inhibitory selectivity and the in vitro and in vivo potency of the new PDE5 inhibitor vardenafil. International Journal of Impotence Research, 2001. 13(5): p. 282-290. DOI: 10.1038/sj.ijir.3900726.

8.         Zhang, R.L., Zhang, Z.G., Chopp, M., Targeting nitric oxide in the subacute restorative treatment of ischemic stroke. Expert Opinion on Investigational Drugs, 2013. 22(7): p. 843-851. DOI: 10.1517/13543784.2013.793672.

9.         Tan, P., Liu, L., Wei, S., Tang, Z., Yang, L., Wei, Q., The Effect of Oral Phosphodiesterase-5 Inhibitors on Sperm Parameters: A Meta-analysis and Systematic Review. Urology, 2017. 105: p. 54-61. DOI: https://doi.org/10.1016/j.urology.2017.02.032.

10.       Hong, J.H., Kwon, Y.S., Kim, I.Y., Pharmacodynamics, pharmacokinetics and clinical efficacy of phosphodiesterase-5 inhibitors. Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology, 2017. 13(2): p. 183-192. DOI: 10.1080/17425255.2017.1244265.

11.       Li, W.-Q., Qureshi, A.A., Robinson, K.C., Han, J., Sildenafil use and increased risk of incident melanoma in US men: a prospective cohort study. JAMA Intern Med, 2014. 174(6): p. 964-970. DOI: 10.1001/jamainternmed.2014.594.

12.       Ayta, I.A., McKinlay, J.B., Krane, R.J., The likely worldwide increase in erectile dysfunction between 1995 and 2025 and some possible policy consequences. BJU Int, 1999. 84(1): p. 50-56. DOI: 10.1046/j.1464-410x.1999.00142.x.

13.       Boolell, M., Allen, M.J., Ballard, S.A., Gepi-Attee, S., Muirhead, G.J., Naylor, A.M., Osterloh, I.H., Gingell, C., Sildenafil: an orally active type 5 cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitor for the treatment of penile erectile dysfunction. International journal of impotence research, 1996. 8(2): p. 47-52.

14.       Scaglione, F., Donde, S., Hassan, T.A., Jannini, E.A., Phosphodiesterase Type 5 Inhibitors for the Treatment of Erectile Dysfunction: Pharmacology and Clinical Impact of the Sildenafil Citrate Orodispersible Tablet Formulation. Clinical Therapeutics, 2017. 39(2): p. 370-377. DOI: https://doi.org/10.1016/j.clinthera.2017.01.001.

15.       Lv, Y., Luo, B.-Y., LaBadie, R.R., Zhu, H., Feng, Y., Ernst, C., Crownover, P.H., Liang, Y., Zhao, Q., Bioequivalence and Bioavailability of an Orodispersible Tablet of Sildenafil Citrate in Healthy Chinese Male Subjects. Clin Pharmacol Drug Dev, 2020. 9(5): p. 573-581. DOI: 10.1002/cpdd.806.

16.       Porst, H., Rosen, R., Padma-Nathan, H., Goldstein, I., Giuliano, F., Ulbrich, E., Bandel, T., the Vardenafil Study, G., The efficacy and tolerability of vardenafil, a new, oral, selective phosphodiesterase type 5 inhibitor, in patients with erectile dysfunction: the first at-home clinical trial. International Journal of Impotence Research, 2001. 13(4): p. 192-199. DOI: 10.1038/sj.ijir.3900713.

17.       Drug Profile: Levitra. 2009; Available from: https://www.discoverymedicine.com/David-Eve/2009/05/23/drug-profile-levitra/.

18.       Hatzimouratidis, K., Hatzichristou, D.G., Looking to the Future for Erectile Dysfunction Therapies. Drugs, 2008. 68(2): p. 231-250. DOI: 10.2165/00003495-200868020-00006.

19.       Kaufman, J., Dietrich, J., Safety and efficacy of avanafil, a new pde5 inhibitor for treating erectile dysfunction. European Urology Supplements, 2006. 5(2): p. 138. DOI: 10.1016/S1569-9056(06)60469-7.

20.       Drug Profile: Cialis. 2009; Available from: https://www.discoverymedicine.com/Benjamin-Yang/2009/05/29/drug-profile-cialis/.

21.       Aversa, A., Fittipaldi, S., Francomano, D., Bimonte, V.M., Greco, E.A., Crescioli, C., Di Luigi, L., Lenzi, A., Migliaccio, S., Tadalafil improves lean mass and endothelial function in nonobese men with mild ED/LUTS: in vivo and in vitro characterization. Endocrine, 2017. 56(3): p. 639-648. DOI: 10.1007/s12020-016-1208-y.

22.       Venhuis, B.J., Keizers, P.H.J., Klausmann, R., Hegger, I., Operation resistance: A snapshot of falsified antibiotics and biopharmaceutical injectables in Europe. Drug Testing and Analysis, 2016. 8(3-4): p. 398-401. DOI: 10.1002/dta.1888.

23.       Cabezas, M.D., Piqueras, A.J., MEDICRIME: The international convention of the Council of Europe as a tool to combat counterfeit medicines. Pharmaceuticals, Policy and Law, 2011. 13: p. 41-55. DOI: 10.3233/PPL-2011-0312.